Bad Bugs Need Drugs: Une mise à jour sur le pipeline de développement du groupe de travail sur la disponibilité des antimicrobiens de la Société des maladies infectieuses d’Amérique

Le groupe de travail sur la disponibilité des antimicrobiens de l’IDSA a vu avec inquiétude la diminution des investissements des grandes sociétés pharmaceutiques dans la recherche et le développement antimicrobiens. Bien que les petites entreprises cherchent à combler cette lacune, leur succès est incertain. D’autres solutions fédérales à ce problème de santé publique émergent dans son rapport de politique de juillet: «Mauvais bugs, pas de médicaments: alors que l’antibiotique stagne et qu’une crise de santé publique s’installe», on ne peut prédire la réponse législative. le problème pour le bénéfice des législateurs et des décideurs et pour capturer la frustration continue de nos collègues cliniciens dans leur retour fréquent à une pharmacie inadéquate, l’AATF a préparé cet examen pour mettre en évidence les pathogènes fréquemment résistants aux antimicrobiens homologués et pour lesquels peu , le cas échéant, des médicaments potentiellement efficaces sont iden tifiable dans le pipeline de développement en phase terminale

Les infections causées par des microbes multirésistants représentent des défis quotidiens pour les médecins spécialistes des maladies infectieuses et leurs patients aux États-Unis et dans le monde […] Malgré la fréquence et la gravité croissantes de la résistance aux antimicrobiens, le développement futur de nouveaux agents anti-infectieux est menacé. la cessation de la recherche dans ce domaine par de nombreuses grandes sociétés pharmaceutiques Pour ces grandes entreprises, la découverte et le développement clinique de nouveaux agents anti-infectieux entraînent des désincitations financières importantes liées en grande partie au faible retour sur investissement intrinsèque aux anti-infectieux. développement de médicaments Les petites entreprises tentent de répondre aux besoins médicaux, mais il n’est pas encore clair qu’elles auront les moyens financiers, l’infrastructure de développement clinique ou les possibilités de partenariat avec de grandes sociétés pharmaceutiques qui permettraient à leurs produits d’atteindre le marché En mars, l’Ava antimicrobienne L’AATF a été chargée d’évaluer les tendances actuelles liées à la recherche, au développement et à la fabrication de thérapies anti-infectieuses à un moment où la résistance aux antimicrobiens augmente et À la suite de ces évaluations, l’AATF a préparé un rapport d’orientation intitulé «Mauvaises bactéries et aucun médicament: comme l’antibiotique R & D stagne, une crise de santé publique». Brews, « qui a proposé des solutions potentielles au problème de la réduction du développement des antibiotiques par les grandes sociétés pharmaceutiques Des membres importants du Sénat américain et de la Chambre des Représentants des Etats-Unis semblent avoir pris connaissance des problèmes soulevés par l’IDSA. contribution a été introduite dans les deux chambres du Congrès De l’avis de l’AATF, passag Une législation qui comprend les concepts majeurs de ces projets de loi initiaux irait loin dans la mise en place de l’infrastructure de recherche de médicaments antimicrobiens dynamique et bien financée nécessaire au développement et à la production de médicaments. Bien que la vie des patients soit au cœur de la campagne de de solides programmes de découverte et de développement d’agents antimicrobiens sur l’économie des soins de santé doivent être mentionnés Le passage d’une législation transformatrice serait une aubaine lorsqu’on compare le coût de la résistance aux antimicrobiens: la perte de milliers de vies et le coût évitable de milliards de dollars en soins de santé L’AATF estime que son message aux législateurs et aux décideurs sera mieux communiqué et que les chances de promulgation d’une législation utile seront renforcées si une illustration plus détaillée du problème des «mauvaises bactéries, pas de drogues» a été fournie.

Méthodes

L’AATF a dressé une liste de pathogènes bactériens et fongiques de haute priorité sur la base de ⩾ des caractéristiques suivantes: préoccupation clinique et / ou de santé publique actuelle aux États-Unis en raison d’une forte incidence d’infection et d’une morbidité importante; infection avec des taux de mortalité imputables élevés, même si l’incidence de la population est faible, par exemple, la majorité des infections surviennent chez les patients immunodéprimés dans les centres médicaux de soins tertiaires; et des facteurs de résistance ou de virulence uniques qui pourraient contourner l’effet thérapeutique habituel de la thérapie antimicrobienne. Un critère additionnel était la présence de peu ou pas de nouveaux candidats dans le pipeline américain de développement de médicaments en phase terminale pour le traitement de l’infection due à ces pathogènes. uniquement sur des composés en phase ou en développement, c.-à-d. des études de traitement d’infections spécifiques, avec des critères d’inclusion et d’exclusion bien définis, compte tenu du taux d’échec élevé des composés n’ayant pas effectué d’études de phase avec succès. La liste des agents pathogènes n’a pas été conçue comme exhaustive mais plutôt comme illustrative des agents pathogènes considérés. La liste des agents pathogènes n’a pas été considérée comme exhaustive. être le plus importantLes sources suivantes ont été utilisées pour identifier le médicament candi dates dans le pipeline de développement: l’enquête de la Pharmaceutical Research and Manufacturers Association sur les médicaments en développement pour le traitement des maladies infectieuses a fait l’objet d’une recherche en fonction des catégories d’infection disponibles sur: http: // iphrmaorg / newmedicines /; les résumés des conférences Interscience sur les agents antimicrobiens et la chimiothérapie ont été recherchés pour des antimicrobiens expérimentaux en phase terminale en utilisant le terme de recherche «phase» ; les sites Web des principales sociétés pharmaceutiques et des plus grandes sociétés de biotechnologie identifiées par Spellberg et al ont été consultés, et les données sur les médicaments en développement ont été examinées; la base de données PubMed a été consultée pour la littérature pertinente publiée de janvier à août en utilisant les termes de recherche «développement de médicaments antimicrobiens», «antimicrobiens expérimentaux» et «nouveaux antimicrobiens»; et ClinicalTrialsgov disponible sur: http: // wwwclinicaltrialsgov a été consulté et recherché par Condition, avec une rubrique «Infections bactériennes et fongiques» Ces recherches ont été complétées par des références récentes sur le sujet Antimicrobiens non résorbables administrés via le tractus gastro-intestinal par exemple, la ramoplanine ou les voies respiratoires, par exemple, l’aztréonam ont été exclus de la prise en compte de cette revue

Résultats

Les membres de l’AATF ont identifié les pathogènes particulièrement problématiques suivants: Acinetobacter baumannii, espèces d’Aspergillus, Enterobacteriaceae produisant des β-lactamases à spectre élargi, Enterococcus faecium résistant à la vancomycine, Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus résistant à la méthicine, le cas échéant. le stade de développement du traitement de l’infection due à ces organismes sont présentés dans des tableaux, et

Tableau View largeTélécharger les lamesComposants antifongiques en cours de développement dans des études cliniques de phase ou ultérieuresTable View largeDownload slideComposés antifongiques en cours de développement dans des études cliniques de phase ou ultérieures

Vue de la table grandDiagnosticComposés antimicrobiens en cours de développement dans des études cliniques de phase ou ultérieuresTable View largeDownload slideComposés antimicrobiens en cours de développement dans des études cliniques de phase ou ultérieures

Tableau View largeTélécharger les vaccins antistaphylococciques et les immunoglobulines en cours de développement dans des études cliniques de phase ou ultérieuresTable View largeTélécharger diapositivesVaccins antistaphylococciques et immunoglobulines en cours de développement dans des études cliniques de phase ou ultérieures

Un baumannii

Justification de l’intérêt Les espèces d’Acinetobacter sont des organismes gram-négatifs communément présents dans l’environnement Bien qu’antérieurement considéré comme relativement avirulent, le complexe Acinetobacter calcoaceticus-baumannii apparaît comme un agent pathogène problématique, multirésistant, nosocomial et acquis dans la communauté. Par exemple, les données de l’Enquête nationale sur l’infection nosocomiale pour les unités de soins intensifs américains indiquent que les espèces d’Acinetobacter ont provoqué% de pneumonies nosocomiales, contre% en; les taux d’infection sanguine, d’infection du site opératoire et d’infection urinaire ont également augmenté durant cette période de% à%,% à%, et% à%, respectivement Les facteurs de risque d’infection à Baumannii comprennent l’alcoolisme, le tabagisme Maladie pulmonaire et / ou procédures invasives Bien que l’organisme puisse causer une infection suppurative dans pratiquement tous les organes, les patients sous ventilation mécanique courent un risque particulier de pneumonie nosocomiale causée par des espèces d’Acinetobacter. L’infection se manifeste par un infiltrat multilobaire souvent accompagné de cavitation épanchement pleural et formation de fistules Les taux de mortalité américains pour cette infection ont été rapportés à% -% Le rôle des espèces d’Acinetobacter dans les blessures de guerre est maintenant bien documenté Les soldats en Irak et en Afghanistan souffrent d’ostéomyélite et / ou une infection de la plaie due à ces agents pathogènes Une bactériémie peut survenir – jours après le début de l’infection de la plaie. De nombreux isolats sont mult résistants à l’idrogue Des résultats similaires ont été observés au Vietnam, où les espèces d’Acinetobacter étaient les organismes Gram négatif les plus communs pour contaminer les blessures aux extrémités et les deuxièmes isolats sanguins les plus courants. Un autre cadre unique pour les infections à Acinetobacter La thérapie de l’infection à Acinetobacter a été compliquée par l’augmentation de la résistance due aux enzymes modificateurs des aminoglycosides, aux ESBL, aux carbapénémases ou aux modifications des protéines de la membrane externe et des protéines liant la pénicilline Dans certaines régions des États-Unis, de nombreux isolats sont maintenant résistants à tous les aminoglycosides, céphalosporines et fluoroquinolones Les carbapénèmes et les combinaisons d’un β-lactame avec un inhibiteur des β-lactamases, comme l’ampicilline-sulbactam, conservent une activité utile, mais les taux de résistance augmentent Colistin, précédemment abandonné en utilisation clinique en raison d’un taux inacceptable de toxicité rénale, est actuellement l’agent le plus fiable Par conséquent, les cliniciens doivent recourir à la thérapie empirique, qui a une utilité non prouvée, et les échecs thérapeutiques et les rechutes peuvent être anticipés. de la tigécycline pour le traitement des infections compliquées de la peau et des structures cutanées et des infections intra-abdominales compliquées chez l’adulte peut offrir une option thérapeutique aux cliniciens, car le composé est actif in vitro contre certains isolats de A baumannii ; Evan Loh, communication personnelle En raison des toxicités potentielles inhérentes à l’utilisation d’antimicrobiens similaires à la tétracycline pour traiter les enfants, il est peu probable que des études sur la tigécycline soient menées dans ce groupe d’âge. Avec l’augmentation de l’incidence des infections à Acinetobacter et l’augmentation des taux de multirésistance, A baumannii est un exemple parfait d’inadéquation entre les besoins médicaux non satisfaits et la recherche antimicrobienne actuelle. et pipeline de développement

Espèces d’Aspergillus

Justification de l’intérêt Les espèces d’Aspergillus sont des champignons filamenteux qui jouent un rôle prédominant dans les infections des hôtes immunodéprimés, en particulier les neutropénies résultant d’une chimiothérapie cytotoxique pour le cancer ou recevant un traitement immunosuppresseur pour les greffes d’organes et de cellules souches L’incidence des infections invasives à Aspergillus Le nombre de patients immunodéprimés augmente considérablement Bien que l’incidence de la candidose dans ces populations soit supérieure à celle de l’aspergillose invasive, plusieurs alternatives raisonnables existent pour le traitement des infections à Candida. taux de mortalité élevé proche de% -%, malgré le meilleur traitement avec des antifongiques récemment approuvés L’amélioration de ces taux de réussite lamentables augmenterait la durée de vie normale des patients atteints de cancer et permettrait aux receveurs non seulement de survivre plus long mais aussi pour éviter les transplantations répétéesChacun des agents existants couramment utilisés pour le traitement de l’aspergillose a des limites significatives L’amphotéricine B désoxycholate est hautement toxique; les formulations lipidiques plus récentes de l’amphotéricine B, quoique légèrement mieux tolérées que le désoxycholate d’amphotéricine B, ne sont pas beaucoup plus efficaces Bien que l’échinocandine caspofungine ait reçu l’approbation de la FDA comme traitement de deuxième intention de l’aspergillose, elle n’est pas approuvée pour le traitement primaire et son autorisation de mise sur le marché était basé sur l’étude de la drogue dans & lt; patients Des études examinant l’efficacité de la caspofungine, de l’amphotéricine B liposomale et du voriconazole et d’un azole ont montré des taux de réussite très faibles de ~% Le voriconazole est maintenant généralement considéré comme le médicament de choix pour le traitement primaire de l’aspergillose invasive. Cependant, les interactions médicamenteuses avec cet agent sont fréquentes. De plus, il existe une variabilité pharmacocinétique interpatiente importante nécessitant une surveillance des concentrations sanguines dans certaines circonstances. Les besoins en développement de médicaments Actuellement, une fois l’aspergillose invasive développée, les taux de guérison sont étonnamment bas. Très élevé Les options thérapeutiques actuelles sont caractérisées par des interactions médicamenteuses, des toxicités et des taux de résistance croissants Des thérapies plus efficaces et mieux tolérées sont nécessaires Des composés disponibles oralement seraient très utiles De plus, des stratégies de traitement empiriques prophylactiques et efficaces sont souhaitables pour les populations des patients susceptibles d’asperger Le statut de divers médicaments antifongiques dans le stade avancé de développement est montré dans le tableau. La stratégie d’enregistrement implique souvent l’étude de la candidose, par opposition à l’aspergillose, en raison de la plus grande facilité d’investiguer l’efficacité et l’innocuité dans les infections de Candida; Les données sur l’activité antiaspergillaire potentielle sont souvent limitées Parmi les médicaments énumérés dans le tableau, le posaconazole et le ravuconazole sont prometteurs en tant que composés ayant une activité contre les espèces Aspergillus Le développement de vaccins est seulement au stade formatif En résumé, une percée importante dans la recherche et le développement de médicaments antiaspergillus l’activité n’est pas à l’horizon

Production d’E. Coli et de Klebsiella productrices de BLSE

Justification de l’intérêt De tous les bacilles Gram négatif aérobies, les espèces E coli et Klebsiella causent le plus souvent des maladies chez les humains, les sites d’infection les plus courants étant les voies urinaires, les voies biliaires, le tractus gastro-intestinal et les plaies dues aux traumatismes. pneumonie acquise, méningite postopératoire et autres infections nosocomiales entraînent des maladies potentiellement mortelles. L’augmentation de la résistance in vitro de ces agents pathogènes aux antibiotiques β-lactamiques et à d’autres classes d’antimicrobiens signale le besoin urgent de nouveaux médicaments efficaces. lactamases ont augmenté de façon spectaculaire au cours des dernières années Le nombre d’enzymes discrètes identifiées a augmenté de à dans; Par ailleurs, la gamme de substrats des enzymes s’est élargie des aminopénicillines, par exemple, l’ampicilline aux céphalosporines à spectre étendu, par exemple, le céfotaxime et la ceftriaxone, un monobactame, l’aztréonam, l’aminopénicilline β-. des combinaisons d’inhibiteurs de lactamase, par exemple l’ampicilline et le sulbactame, les uréïdopénicillines, par exemple, la pipéracilline, et, enfin, les carbapénèmes, par exemple l’imipénème et la cilastatine; le méropénème; et ertapenem La résistance in vitro à la ceftazidime et / ou à l’aztréonam est utilisée comme marqueur phénotypique de l’un de ces nouveaux groupes d’enzymes, appelés BLSE Malheureusement, l’acquisition de nouvelles enzymes n’est pas associée à une perte de capacité à hydrolyser β-lactamines, comme l’ampicilline La prévalence de la production de BLSE chez les espèces E. coli et Klebsiella varie en fonction de la géographie, de la nature de l’établissement, de l’âge de la population et des comorbidités des patients. Une étude nord-américaine de surveillance d’isolats provenant d’unités de soins intensifs a révélé que les prévalences du phénotype BLSE étaient de% pour E. coli et de% pour les espèces de Klebsiella. Une étude plus récente de pathogènes résistants aux antimicrobiens sélectionnés associés à des infections nosocomiales chez des patients en unité de soins intensifs met en évidence le problème Les taux de résistance Parmi les pathogènes résistants signalés, le% d’augmentation de la prévalence de la résistance parmi les isolats de K pneumoniae était de loin le plus grand changement rencontré. La résistance à d’autres classes d’antibactériens est commune parmi les organismes producteurs de BLSE. isolats de Klebsiella oxytoca récoltés d’avril à juin, un total d’entre eux étaient également résistants aux aminoglycosides, au triméthoprime-sulfaméthoxazole et aux fluoroquinolones Ces derniers résultats ont été confirmés dans un second rapport: d’espèces Klebsiella productrices de BLSE,% résistantes à la gentamicine, % étaient résistants au triméthoprime-sulfaméthoxazole,% résistaient à la pipéracilline-tazobactam et% étaient résistants à la ciprofloxacine; Aucun autre n’était résistant à l’imipénème Cependant, d’autres rapports documentent des foyers d’infection par des espèces de Klebsiella qui produisent des β-lactamases de classe A carbapénème L’acquisition de gènes de résistance n’a pas diminué la pathogénicité ni la virulence. États, les épidémies d’infection ont augmenté en fréquence depuis l’événement initial en Chez les patients atteints de bactériémie due à K pneumoniae produisant des BLSE, l’absence de traitement antibactérien avec activité in vitro a entraîné un taux de mortalité de Le besoin de développement de médicaments Le pipeline de recherche et développement pour les agents actifs contre les bacilles gram-négatifs producteurs de BLSE est un tableau de rechange Notre recherche de nouveaux médicaments pertinents dans les essais cliniques au niveau de la phase ou au-delà identifié uniquement les carbapénèmes à l’étude Doripenem, actuellement en phase d’essais cliniques, est un carbapénème avec une spécification trum d’activité contre les bactéries gram-négatives semblable à celle du méropénème; RO- également connu sous le nom CS- est en phase d’étude Aucun de ces composés ne répondra au besoin médical créé par l’émergence de carbapénèmases. La tigécycline présente une activité in vitro contre les espèces E. coli et Klebsiella productrices de BLSE et pourrait s’avérer utile pour les infections. causée par ces agents pathogènes La nécessité d’efforts supplémentaires de découverte et de développement de médicaments actifs contre les E. coli productrices de BLSE et les espèces de Klebsiella est évidente

Résistance à la vancomycine E faecium

Justification de l’intérêt Les entérocoques résistants aux antibiotiques ont tourmenté les cliniciens en maladies infectieuses depuis des décennies D’une part, il est souvent difficile de déterminer si un isolat donné cause une maladie; d’autre part, lorsque le traitement est indiqué, les options thérapeutiques sont limitées, notamment lorsqu’une activité bactéricide est souhaitable. Plus récemment, E faecium a été un pathogène particulièrement problématique; contrairement à la plupart des isolats d’Enterococcus faecalis, E faecium présente des taux élevés de résistance aux glycopeptides aux États-Unis. Les entérocoques sont maintenant une cause importante d’infection sanguine chez les patients hospitalisés, y compris les patients hospitalisés et non hospitalisés en% et% respectivement D’autres infections entérococciques problématiques comprennent l’endocardite, la bactériémie associée au cathéter, la méningite et l’infection intra-abdominale Les groupes particulièrement sensibles à l’infection par ce pathogène comprennent les patients neutropéniques et / ou cancéreux , hémodialysés à long terme. , et les receveurs de greffe du foie Des taux de résistance à la vancomycine parmi les isolats d’E faecium aussi élevés que% ont été rapportés dans des populations à haut risque [,,]; dans une enquête récente des hôpitaux américains, un taux moyen de% dans tous les domaines de soins a été observé . Ces pathogènes sont un problème particulier dans l’unité de soins intensifs Bien que la résistance à la vancomycine ait été controversée en cas d’entérocoques. infection sanguine est indépendamment associée à la mortalité, une méta-analyse récente a révélé un risque clairement élevé OU; % CI, – En outre, les infections dues à ces organismes entraînent des coûts économiques substantiels Les besoins pour le développement de médicaments Contrairement à d’autres organismes examinés dans cet article, diverses options de traitement pour la résistance à la vancomycine E Par exemple, la quinupristine-dalfopristine et le linézolide ont reçu un marquage approuvé par la FDA pour le traitement de certains types d’infections entérococciques résistantes à la vancomycine Bien que les composés commercialisés daptomycine et tigécycline soient actifs in vitro contre ces organismes, les données cliniques ne sont pas disponibles pour confirmer leur efficacité clinique et leur innocuité. Cependant, les antimicrobiens disponibles présentent diverses carences. La quinupristine-dalfopristine et le linézolide manquent d’activité bactéricide; En outre, seul le linézolide est commercialisé dans une formulation orale. Un besoin évident d’arsenal anti-entérococcique est un composé buccal et bactéricide. Un tel médicament est en phase ou en phase de développement. Autres approches potentielles du traitement et de la prévention des infections entérococciques Interventions à base de Nabi Biopharmaceuticals et Inhibitex ont des programmes précliniques dans ces domaines, mais aucun produit en phase avancée de développement

P aeruginosa

Justification de l’intérêt P aeruginosa est un pathogène bactérien invasif à Gram négatif qui provoque une vaste gamme d’infections graves. L’infection potentiellement mortelle peut survenir chez les patients immunodéprimés après une chimiothérapie pour un cancer ou un traitement immunosuppresseur pour une transplantation d’organe. infections graves des voies respiratoires inférieures, des voies urinaires et des plaies chez les patients hospitalisés plus jeunes et plus âgés L’organisme se trouve également dans les voies respiratoires inférieures des enfants atteints de fibrose kystique, provoquant une inflammation qui détruit inexorablement les tissus pulmonaires et finalement conduit à l’insuffisance respiratoire et à la mort Comme chez les espèces Acinetobacter et les Enterobacteriaceae productrices de BLSE, l’incidence de l’infection à P. aeruginosa augmente chez les patients des unités de soins intensifs alors que P aeruginosa était l’agent étiologique en% des cas de pneumonie unités de soins dans, dans le pourcentage avait presque doublé Le taux d’infection sanguine par P aeruginosa était relativement stable en% vs en%, mais les taux d’infection du site opératoire et d’infection des voies urinaires ont approximativement doublé entre% et% et entre% et%, respectivement. De plus, P aeruginosa a une plus grande capacité que la plupart des agents pathogènes à Gram positif et à Gram négatif à développer une résistance à pratiquement n’importe quel antibiotique auquel il est exposé, en raison de multiples mécanismes de résistance qui peuvent être présents simultanément dans le pathogène Le mécanisme de résistance le plus commun est la production de β-lactamases, y compris les pénicillinases, les céphalosporinases et les carbapénémases Le développement des carbapénèmases est particulièrement inquiétant, car les carbapénèmes constituent la dernière classe de β-lactamines restante à laquelle la plupart des isolats cliniques historiquement ont été sensibles En outre, divers systèmes de pompe d’efflux sont capables de Un autre mécanisme de résistance implique des mutations qui provoquent des changements dans la paroi cellulaire, conduisant à une réduction spectaculaire du nombre de canaux de porine à travers lesquels les antibiotiques doivent voyager pour atteindre leur cible à l’intérieur du pathogène . Cette perte de perméabilité a été une cause importante de résistance à l’imipénème au cours des dernières années. Plusieurs mécanismes de résistance peuvent être présents simultanément, chacun contribuant à la résistance globale à un antibiotique donné. Une résistance accrue n’est généralement pas associée à une diminution de la virulence. , les infections sont de plus en plus difficiles à traiterL’augmentation des taux de résistance aux antimicrobiens chez les P aeruginosa est un problème mondial Aux États-Unis,% des isolats de P aeruginosa étaient résistants aux fluoroquinolones, pour une augmentation de%; % étaient résistants à l’imipénème, pour une augmentation de%; et% étaient résistants à la ceftazidime, pour une augmentation de% Ces taux sont restés élevés dans le rapport de surveillance Dans les unités de soins intensifs américains, les taux de résistance multirésistante définie comme résistance aux following des agents suivants: ceftazidime, ciprofloxacine, tobramycine, Plus important encore, les données américaines actuelles documentent une mortalité statistiquement plus élevée chez les patients hospitalisés qui reçoivent un traitement antibiotique empirique insuffisant pour les infections sanguines de P aeruginosa que chez ceux qui reçoivent un traitement initial approprié%, mettant en évidence Le besoin de développer des agents efficaces Les patients atteints de fibrose kystique représentent une population particulièrement touchée par l’infection à P. aeruginosa La gestion agressive de ces enfants par des antibiotiques parentéraux et / ou inhalés leur permet maintenant de vivre jusqu’à la deuxième et même la troisième décennie [ ] La plupart des enfants atteints de fibrose kystique qui survivent à l’adolescence sont infectés ou Finalement, la transplantation pulmonaire devient le seul espoir de survie chez ces adolescents et jeunes adultes, car l’antibiothérapie finit par devenir inefficace. Les besoins de développement de médicaments Il existe un besoin clair et non satisfait de Nouveaux antibiotiques pour les infections à P. aeruginosa Les antibiotiques en phases ou en développement sont limités aux carbapénèmes, pour lesquels une résistance est déjà présente. Les nouveaux agents capables d’inhiber les pompes à efflux sont en développement préclinique, mais ils n’ont pas été inclus dans les essais cliniques humains. De nouvelles approches multiples de la thérapie médicamenteuse antipseudomonale sont désespérément nécessaires; ceux-ci pourraient inclure de nouveaux mécanismes d’action qui ont une activité antipseudomonale puissante, ainsi que des systèmes de livraison innovants

SARM

Justification de l’intérêt S aureus provoque de nombreux types d’infections graves, en particulier chez les populations sensibles, telles que les prématurés et les personnes opérées, dialysées ou prothétiques. L’infection nosocomiale causée par S aureus prolonge le séjour à l’hôpital, entraîne une hospitalisation accrue Après la découverte de la pénicilline et des tétracyclines et leur introduction en milieu clinique, S aureus a rapidement acquis une résistance à ces agents. Un scénario similaire a évolué, quoique plus lentement, avec les pénicillines résistantes à la pénicilline SARM est maintenant le pathogène étiologique de la majorité des infections associées aux soins de santé , et il crée un fardeau énorme sur le système de santé, comme en témoigne un taux d’infections à SARM par décharge infection nosocomiale à SARM est associé à une morbidité, une mortalité et des coûts médicaux plus élevés que l’infection causée par la méthicilline -susceptible S aureus L’apparition de SARM d’origine communautaire a soulevé d’autres inquiétudes Souches de SARM d’origine communautaire, qui se transmettent facilement d’une personne à une autre lorsque le surpeuplement se produit, par exemple dans les prisons et les équipes sportives. La plupart de ces organismes produisent de la leucocidine de Panton-Valentine, un facteur de virulence associé à une infection sévère et évolutive, même chez des personnes auparavant en bonne santé. Heureusement, la leucocidine de Panton-Valentine la production de souches de SARM associées à la communauté contient le chromosome IV de cassette staphylococcique relativement court, ce qui limite le nombre de gènes de résistance. Actuellement, ces organismes restent sensibles à une variété d’antibiotiques autres que les β-lactamines, y compris les composés biodisponibles oralement. la clindamycine, la doxycycline et le triméthoprime-sulfaméthoxazole Aux Etats-Unis, la vancomycine a été La résistance aux glycopeptides est en train d’émerger, avec des isolats résistants, hétérorésistants et moyennement sensibles documentés récupérés chez des personnes présentant une infection clinique . Les nouveaux antibiotiques parentéraux contre l’infection sévère à SARM comprennent le linézolide et la daptomycine; Tigecycline a récemment reçu une autorisation de mise sur le marché par la FDA, et la dalbavancine, un lipoglycopeptide, a été soumise à la FDA pour examen en décembre. Ces composés offrent des alternatives pour le traitement de l’infection à SARM. La mupirocine s’est avérée efficace comme topique. traitement contre l’infection cutanée à SARM Cependant, des souches résistantes à la mupirocine ont été isolées et associées à des échecs thérapeutiques Les besoins pour le développement de médicaments Comme on peut le voir dans le tableau, plusieurs composés anti-SARM sont en phase avancée de développement. Cependant, la pléthore apparente d’antibiotiques disponibles pour l’infection à SARM est quelque peu trompeuse. Un besoin critique est pour des antibiotiques efficaces qui peuvent être pris par voie orale, permettant une thérapie descendante efficace pour une infection nosocomiale ou un traitement initial pour infections acquises dans la communauté Certains composés disponibles par voie orale, par exemple, DX- et iclap Des alternatives parentérales supplémentaires sont nécessaires, car certains patients ne peuvent pas tolérer un traitement avec ou plusieurs classes de médicaments, en raison d’allergies ou d’autres réactions médicamenteuses indésirables. Les alternatives thérapeutiques aux traitements parenteraux ou oraux sont utiles en ambulatoire Parmi les nouveaux agents topiques, GlaxoSmithKline La pleuromutiline topique est la plus proche de la table clinique, mais d’autres, comme un agent de Replidyne, sont en développement préclinique car plusieurs des conséquences de l’infection à S aureus sont liées à la production de toxines, aux toxines ou autres facteurs de virulence. avec cette bactérie pourrait être utile; Certaines préparations d’immunoglobulines qui pourraient avoir un impact sur la virulence sont également à l’étude. De plus, les méthodes pour prévenir l’infection avant qu’elles ne surviennent sont également d’une importance critique. Plusieurs entreprises étudient le tableau de l’immunoglobuline antistaphylococcique.

Discussion

Assurer la disponibilité continue de nouveaux antimicrobiens pour combattre les agents pathogènes existants et émergents, en particulier les pathogènes exprimant une résistance aux thérapies actuellement disponibles, est un problème de santé publique critique Les inventaires publiés de médicaments en développement ont pris une orientation spécifique à chaque classe. estime qu’une analyse axée sur les agents pathogènes met mieux en évidence les forces et les faiblesses du pipeline de produitsNotre examen de l’état actuel du pipeline révèle une certaine variabilité du nombre de candidats de développement d’organisme à organisme, certains d’entre eux, comme le SARM, Les sociétés pharmaceutiques majeures et autres, telles que A baumannii, Aspergillus, E. coli et Klebsiella productrices de BLSE, et P aeruginosa, recevant beaucoup moins Le pipeline reflète les décisions actives de ces entreprises quant à l’endroit où elles investissent des dollars de recherche au nom de leurs actionnaires Malheureusement, beaucoup de patho du problème les gens que nous avons identifiés sont caractérisés par des marchés commerciaux relativement petits et imprévisibles; Heureusement, l’équation économique pour les petites entreprises diffère de celle des grandes entreprises, dans la mesure où les produits associés à une baisse des revenus peuvent être financièrement attrayants. Les composés statiques mis au point par de plus petites entreprises verront le jour, compte tenu du coût élevé du développement clinique en phase avancée, notamment en phase de développement. Ce que l’on peut faire pour résoudre ce problème L’IDSA a proposé un certain nombre de solutions organismes fédéraux, tels que les National Institutes of Health En outre, des mesures visant à remédier aux désincitations financières actuelles pour le développement d’agents anti-infectieux pourraient être légiférées ; En effet, certains des remèdes proposés par l’IDSA ont été inclus dans la législation récemment introduite à la Chambre des Représentants et au Sénat. La découverte et le développement de nouveaux antimicrobiens est un processus long et coûteux nécessitant un engagement à long terme pour maintenir une infrastructure substantielle et sophistiquée. Une fois démantelés, de tels programmes ne peuvent pas être redémarrés dans quelques semaines ou mois. Les cliniciens et les responsables de la santé publique, travaillant en collaboration avec l’industrie pharmaceutique, doivent agir pour garantir la présence de composés pour la prochaine décennie. la ligne de front s’occupant des patients atteints d’une infection nosocomiale due à des agents pathogènes multirésistants, peut faire connaître leurs besoins grâce aux efforts de plaidoyer de l’IDSA, disponibles sur le site Web de l’IDSA à l’adresse: http://www.idsociety.org

Remerciements

Nous souhaitons exprimer notre gratitude aux collègues suivants pour avoir donné leur avis sur le pipeline de développement: les Drs Michael Alekshun Paratek, Helen Boucher Cubist et Tufts-New England Medical Center, Karen Bush Johnson & amp; Johnson, Ian Critchley Replidyne, James Ge Cerexa, et George Jacoby Harvard Medical School Nous remercions également M. Robert Guidos, Mme Diana Olson, et M. Mark Leasure de l’Infectious Diseases Society of America pour leur soutien aux efforts du Groupe de travail sur la disponibilité des antimicrobiens. Le groupe de travail sur la disponibilité des antimicrobiens n’a reçu aucun soutien financier de l’extérieur pour ses activités, y compris la préparation de ce manuscrit. Conflits d’intérêts potentiels GHT agit actuellement à titre de conseiller pour Actelion, Advancis, Array, Cerexa, Cubiste, Cumbre, ICOS, Mpex, Oscient , Replidyne, Sanofi-Aventis, Serenex, Theravance, ViroPharma, et Wyeth JB fournit son allocation et son soutien à la recherche à l’Hôpital pour enfants de San Diego et à ses affiliés pour le soutien général de la Division des maladies infectieuses; siège aux comités consultatifs d’Actelion, d’Astra-Zeneca, d’Elan et de Johnson & amp; Johnson; et reçoit le soutien de recherche d’Astra-Zeneca, d’Elan, de GlaxoSmithKline, de Merck et de Novartis JEE siège au conseil consultatif scientifique de Pfizer, Merck, Vicuron et Gilead; a participé à des programmes éducatifs sur les infections fongiques financés par Pfizer, Merck et Astellas; a reçu un soutien de laboratoire de recherche de Pfizer, Merck et Gilead; et a participé au programme de recherche Freedom to Discovery de Bristol-Myers Squibb DG siège au bureau des conférenciers des Laboratoires Abbott, Bayer, GlaxoSmithKline, Lilly, Merck, Pfizer, Roche, Schering-Plough et Wyeth MS siège aux conseils consultatifs de Pfizer , Cubist, et GlaxoSmithKline et siège dans les bureaux des conférenciers de ces mêmes sociétés, ainsi que ceux de Schering-Plough et Bristol-Myers Squibb JGB siège aux comités consultatifs VIH de Bristol-Myers Squibb, Abbott Laboratories et GlaxoSmithKline