Rapport du forum: Enjeux de l’évaluation des tests diagnostiques, de l’utilisation des contrôles historiques et des mérites des groupes de collaboration multicentriques actuels

Ce rapport de forum contient des conclusions sur différentes questions relatives à la réalisation d’essais cliniques sur les mycoses profondes. Les essais diagnostiques des mycoses profondes doivent définir la population appropriée pour les tests et la question clinique posée. La question sans réponse pour le dosage du sérum Aspergillus galactomannan est de savoir si les résultats peut changer l’utilisation de la thérapie empirique pour traiter les patients fébriles à haut risque d’aspergillose invasive L’utilisation de témoins historiques est sous-optimale mais offre une solution pragmatique pour l’étude des mycoses rares; L’utilisation de témoins contemporains, appariés pour des variables critiques et évalués par un comité d’examen des données en aveugle utilisant des critères détaillés, semble optimale Groupes établis d’investigateurs indépendants, tels que le Groupe Invasion Fongique Infectieuse de l’Organisation Européenne de Recherche sur le Cancer. Le groupe d’étude en bactériologie et mycologie des maladies infectieuses offre un bassin de chercheurs expérimentés, des règles de fonctionnement définies, l’impartialité et l’expertise spécialisée. Considérant l’énorme investissement requis pour des essais d’efficacité des agents antifongiques et l’importance de ces essais pour guider la pratique clinique, l’utilisation de les groupes de collaboration l’emportent sur le temps administratif supplémentaire parfois nécessaire

Problèmes dans les essais de tests de diagnostic

s une maladie définie et moins mortelle, une prévalence plus faible d’aspergillose et un seul test avec un seuil de sensibilité de% / épisodes et une spécificité de% Comme ces exemples le montrent, la performance du test au galactomannane a fortement dépendu de la population en cours d’étude et semble le plus approprié pour les patients avec une probabilité pré-test élevée d’avoir le diagnosticPoser les questions cliniques pour de futures analyses Une autre façon d’examiner ce test diagnostique est d’identifier les questions cliniques auxquelles le test cherche à répondre. de la maladie, comme un receveur allogénique de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec un infiltrat pulmonaire ne répondant pas au traitement antifongique actuel, la question clinique est de savoir s’il faut passer à un autre agent antifongique qui serait utile pour traiter l’aspergillose mais pas d’autres moisissures. ne ferait certainement pas ce changement si les résultats du test étaient négatifs et que le test valeur prédictive, car un test négatif signifierait que l’aspergillose était très improbable Si les résultats du test étaient positifs et que le test avait une valeur prédictive positive élevée, le clinicien pourrait se sentir justifié de passer ou d’ajouter une échinocandine au schéma car les probabilités étaient élevées. Les patients avec une probabilité de pré-test intermédiaire peuvent inclure des patients greffés de moelle osseuse allogénique ou des patients leucémiques récidivants avec une nouvelle fièvre, un traitement antibactérien récemment initié, et une tomodensitométrie thoracique sans infiltrat pulmonaire. La question clinique dans ce cas est de savoir si Un traitement antifongique doit être démarré sans attendre une réponse à la thérapie antibactérienne. Un résultat négatif ne peut être utilisé pour décider s’il faut démarrer ou arrêter un traitement antifongique empirique, indépendamment de la valeur prédictive positive et négative, car le test détecte uniquement l’aspergillose et non la candidose ou d’autres mycoses profondes Sur l’autre À la main, un résultat positif confirmerait une décision clinique de commencer un traitement antifongique avec un agent qui inclut une activité contre Aspergillus, mais seulement si la valeur prédictive positive était très élevée, c’est-à-dire que tous les résultats positifs indiquaient une aspergillose Sinon, trop de patients recevraient un traitement antifongique inutile. Dans le cas de patients ayant une faible probabilité de pré-test, comme un receveur de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues récemment neutralisé, la question clinique pourrait être de savoir si un test positif peut être utilisé raison de simplement répéter le test, d’admettre le patient à l’hôpital, ou d’obtenir un CT à haute résolution Le clinicien pourrait utiliser un résultat de test positif pour prendre cette décision si la valeur prédictive négative était élevée, même si la valeur prédictive positive était faible, car les conséquences d’un résultat faussement positif sont modestes Au pire, un résultat faussement positif conduirait à des radiologistes inutiles Études cliniques ou hospitalisation Une valeur prédictive négative élevée est hautement souhaitable dans ce contexte clinique car les cliniciens doivent faire confiance à un résultat négatif pour exclure correctement les patients présentant une aspergillose invasive précoce.Variabilité des résultats De nombreuses variables déterminent la façon dont le test d’Aspergillus galactomannan réalise Verweij et al. ] variabilité%% variabilité des titres d’essai entre les hôpitaux dans leur étude Ce niveau de variabilité est une préoccupation importante si le test va être largement utilisé dans le cadre du bilan diagnostique standard dans les études cliniques multicentriques Variabilité lot par lot au sein de chaque individu des centres ont été signalés mais semblent moins prévalents que la variabilité entre centres L’utilisation de la prophylaxie antérieure au triazole est une variable supplémentaire à considérer, car il a été démontré qu’elle retardait la positivité antigénique dans les modèles animaux et cliniques Tests séquentiels séquentiels tests de galactomannane qui montrent des résultats positifs répétés, parti Les études publiées ne précisent pas combien de temps il faut attendre pour répéter un test obtenir un résultat positif mais indiquer qu’un nouveau spécimen est requis. Répéter un test qui a donné un résultat positif sur le même spécimen produira généralement le même résultat. L’analyse des données ELISA d’Aspergillus galactomannan publiées indique qu’aucune interprétation unique ne s’applique à tous les patients. risque élevé d’avoir une aspergillose invasive, obtention de résultats positifs consécutifs aux tests offre un support solide pour le diagnostic Le test semble insensible au début de la maladie et peut ne pas affecter l’utilisation du traitement empirique Le test peut s’avérer utile dans les essais antifongiques comme critère d’aspergillose invasive probable, comme cela a été proposé , et devrait être évalué dans ce cadre

Utilisation de contrôles historiques dans les essais de thérapie antifongique

Par exemple, les homologations de médicaments azolés pour le traitement de la blastomycose, de l’histoplasmose et de la coccidioïdomycose reposaient sur des études ouvertes de détermination de la dose, qui comparaient les résultats avec des études publiées sur les effets indésirables des médicaments antifongiques. amphotéricine B ou pas de traitement Les formulations lipidiques de l’amphotéricine B ont été approuvées pour le traitement de l’aspergillose chez les patients intolérants aux médicaments approuvés ou dont la maladie était réfractaire au traitement antérieur, et les résultats ont été comparés aux témoins historiques. sont connus pour être faillible dans l’évaluation de l’efficacité du traitement en raison des effets confusionnels d’une mauvaise qualité des données, de la variabilité de la sélection des patients et des biais d’évaluation des résultats En outre, les facteurs confusionnels sont problématiques. pour de bons contrôles historiques: critères d’inclusion et d’exclusion clairs et détaillés, l’utilisation de définitions objectives et cohérentes des résultats appropriés pour la population de patients, l’utilisation de patients contemporains et l’analyse à l’aide d’un modèle de cohorte et d’un modèle cas-témoin apparié. Approches supplémentaires qui améliorent encore la capacité pour interpréter les résultats des contrôles historiques, on distingue la participation à un essai de rattrapage en cas d’échec clinique par rapport à l’intolérance médicamenteuse, la collecte prospective de données adéquates en utilisant des formulaires de rapport de cas mieux conçus et la disponibilité de bases de données importantes et détaillées. L’établissement de bases de données avec les résultats des essais antérieurs faciliterait l’utilisation des contrôles historiques Cependant, les principaux obstacles à cette approche sont les changements dans la pratique médicale au fil du temps et la réalité commerciale selon laquelle les résultats de chaque essai appartiennent à l’entreprise qui les finance. pour l’aspergillose invasive Les préoccupations ab Les contrôles historiques sont particulièrement pertinents compte tenu du fait qu’une nouvelle échinocandine, la caspofungine, a récemment été homologuée par la Food and Drug Administration des États-Unis uniquement sur la base d’une comparaison des patients recevant un traitement de récupération de la caspofungine pour l’aspergillose et des témoins historiques contemporains. B Malgré l’approbation de la FDA, certains cliniciens ont exprimé une réticence à accepter que la caspofungine a démontré une efficacité clinique suffisante dans le traitement de l’aspergillose, étant donné que l’étude non comparative ne portait que sur des cas. avait été analysé pour tirer des conclusions détaillées sur l’efficacité du médicament, plutôt que d’observer simplement les différences de résultats entre le groupe de récupération de la caspofungine et les témoins historiques de l’amphotéricine B. Le consensus au Forum était qu’une comparaison randomisée en double aveugle devrait être l’objectif à l’avenir Contrôles historiques dans les essais de thérapie pour les mycoses endémiques Contrairement à la population avec aspergillose invasive, les patients non atteints du SIDA avec des mycoses endémiques sélectionnées – par exemple, blastomycose, histoplasmose et coccidioïdomycose – diffèrent peu. Les définitions de cas ont été relativement standardisées Le diagnostic de ces maladies est relativement simple en comparaison avec l’aspergillose, et il y a peu besoin de développer de nouveaux marqueurs de substitution. Par conséquent, l’utilisation de contrôles historiques peut encore être une approche valable pour certains les populations de patients sont entrées dans des essais de nouveaux agents antifongiques pour les mycoses endémiques

Le rôle des groupes coopératifs dans la gestion des essais cliniques antifongiques

Au sein de l’IFIG, l’EORTC dispose d’un groupe actif de thérapie antimicrobienne, qui a ouvert la voie au développement d’essais de thérapie empirique pour la prise en charge des patients neutropéniques fébriles depuis sa création. Il est possible que les groupes EORTC complémentaires fusionner, mais dans l’intervalle, les deux groupes sont à la recherche d’autres possibilités de collaboration, à la fois au sein de l’EORTC et à l’extérieur avec des groupes tels que BAMSGDisavantages Bien que les avantages des groupes coopératifs surpassent sans aucun doute les inconvénients, il existe un certain nombre de limitations. la recherche axée sur le patient nécessite un examen minutieux de la part de toutes les parties concernées concernant la conception de l’étude, le contenu du consentement éclairé et les documents du comité d’examen institutionnel. peut être un obstacle à la coopération avec l’industrie pharmaceutique Le partage des données entre l’industrie et les groupes d’essais cliniques peut être une source de conflit parce que l’industrie pharmaceutique dépose souvent la demande de drogue nouvelle de recherche. avec la FDA des États-Unis et les agences de réglementation européennes, la responsabilité de collecter, vérifier et maintenir la confidentialité des rapports de cas pour de nombreuses études incombe à l’entreprise pharmaceutique qui sponsorise le médicament. L’application est également la responsabilité de l’entreprise pharmaceutique Le groupe d’essais cliniques doit avoir accès à suffisamment de données pour effectuer sa propre analyse Le processus et la profondeur du partage des données varient selon l’étude mais exigent que l’entreprise pharmaceutique fournisse du temps, des dépenses et une volonté de coopérer. la confiance mutuelle et l’effort des deux côtés, le groupe d’essai clinique peut b Les groupes coopératifs, tels que EORTC et BAMSG, offrent plusieurs avantages majeurs à l’évaluation de nouveaux médicaments. En particulier, chaque groupe offre un large bassin de chercheurs et de centres d’étude avec une expérience et une productivité validées. De nombreuses études antifongiques récemment publiées ont une puissance insuffisante pour avoir une valeur clinique Ces études représentent une utilisation inefficace de ressources précieuses BAMSG et IFIG offrent également une expertise spécialisée en mycologie clinique et de laboratoire, Ils jouent également un rôle essentiel dans la formation et le développement de nouveaux chercheurs cliniques. Maintenir la neutralité et l’impartialité est la clé du succès des groupes coopératifs La structure et les arrangements financiers ouverts du BAMSG et de l’IFIG , ainsi que les discussions ouvertes ils initient, garantissent que les préjugés personnels et l’agrandissement personnel sont minimisés Les groupes coopératifs peuvent contribuer à faire avancer une étude pour publication Les conflits d’auteur sont un problème de plus en plus commun dans les essais multicentriques Une procédure établie, reconnue avant une étude, pour reconnaître les contributions individuelles peut Les groupes coopératifs tels que EORTC et BAMSG peuvent ajouter de la valeur aux essais industriels de nouveaux antifongiques en initiant des concepts ou en suggérant des améliorations dans la conception des essais, offrant une indépendance analyse des médicaments à travers le champ antifongique, fournissant une vision stratégique à long terme des besoins dans le domaine, et apportant à l’industrie des concepts avant-gardistes pour de nouveaux essais Essais de pointe devraient être la priorité pour les grands groupes d’essais cliniques l’EORTC autre que IFIG peut être un val Toutefois, ces avantages pour les essais antifongiques dépendent de manière critique des interactions réussies entre les chercheurs, l’industrie pharmaceutique et les organismes de réglementation. La discussion doit débuter tôt pendant la conception de l’essai pour que le processus puisse en bénéficier. Les réunions d’investigateurs fréquentes peuvent accélérer le développement des essais, résoudre les problèmes pendant l’exécution des études et créer une harmonie. Par ailleurs, maintenir le moral des infirmières et des coordinateurs de recherche clinique sur chaque site grâce à une communication régulière des progrès de l’étude est essentiel. Les représentants de l’industrie, des organismes de réglementation et de la communauté des praticiens peuvent ajouter des perspectives importantes. De meilleures lignes de communication et de meilleurs médicaments antifongiques sont un objectif commun.

Participants supplémentaires

Alice Baruch Pfizer Pharmaceutiques Group, New York, Helen Boucher Pfizer Recherche et développement à l’échelle mondiale, New London, CT, Donald Buell Fujisawa Healthcare, Northbrook, IL, John Edwards Harbour / Centre médical UCLA, Torrance, CA, Christopher Hitchcock Pfizer Global Research and Development , Sandwich, Royaume-Uni, Michael Hodges Pfizer Recherche et développement mondiaux, New London, CT, Ann Kolokathis Pfizer, New York, Hélène Panzer Pfizer Pharmaceutique Group, New York, Thomas Patterson Université du Texas Health Science Center, San Antonio, John Perfect Duke University Centre Médical, Durham, Caroline du Nord, Patricia Ribaud Hôpital Saint-Louis, Paris, École de Médecine de l’Université Wayne State de Jack Sobel, Détroit, et Hôpital Tania Sorrell Westmead, Westmead, Australie |

Justification physiologique de la suppression de la fièvre