Corrélation forte entre l’indice sérique d’Aspergillus galactomannan et le résultat de l’aspergillose chez les patients atteints de cancer hématologique: Implications cliniques et de recherche

Contexte Le galactomannane est un polysaccharide spécifique d’Aspergillus libéré pendant l’aspergillose et détecté par le test GMI de l’index galactomannane sérique quantitatif. Des rapports cliniques précliniques et préliminaires suggèrent une bonne corrélation entre GMI et aspergillose outcomeMethods Nous avons examiné la littérature pour évaluer la force de la corrélation entre GMI et Résultats de l’aspergillose en utilisant le coefficient de corrélation κ Nous avons inclus les études qui ont recruté des patients atteints de cancer hématologique et d’aspergillose prouvée ou probable et qui ont utilisé des tests GMI séquentiels Nous avons examiné les résultats suivants: survie survie vs décès, survie globale par rapport à la mort [y compris les résultats de l’autopsie] résultats de l’autopsie résultats de l’autopsie seulementRésultats Dans l’ensemble, les patients remplissaient les critères d’aspergillose prouvée ou probable et étaient éligibles pour l’évaluation des résultats. La corrélation entre les IMG dans ≤ semaine avant le résultat et les résultats définis était excellente. intervalle de confiance, -; P & lt; et% intervalle de confiance, -; P & lt; Pour la survie et le résultat global, respectivement le plus important, le coefficient de corrélation κ pour le résultat de l’autopsie était élevé; % Intervalle de confiance, -; P & lt; En outre, le coefficient de corrélation κ pour tous les résultats était comparable entre les groupes d’âge pédiatriques et adultes et les modalités de traitement, y compris la transplantation allogénique. Cette forte corrélation est également soutenue par de nombreuses données précliniques et des rapports cliniques récents. résultat

L’aspergillose invasive est une infection potentiellement mortelle et difficile à diagnostiquer chez les patients atteints de cancer hématologique La surveillance de la réponse au traitement par aspergillose par des méthodes cliniques, radiologiques et microbiologiques conventionnelles est difficile, car elle repose sur un critère composite inclut les signes subjectifs et non spécifiques, les symptômes d’infection et l’interprétation des résultats radiologiques qui ne sont ni normalisés ni validés Un point microbiologique simple, objectif et spécifique à Aspergillus qui peut servir de marqueur de substitution pour le diagnostic et l’évaluation des résultats de l’aspergillose est urgent Pour accélérer le développement clinique de nouveaux agents thérapeutiques, la Food and Drug Administration des États-Unis a récemment adopté des dispositions encourageant l’utilisation de critères de substitution – à condition que ces critères satisfassent à des critères spécifiques. le marqueur de substitution et cl Le galactomannane est un polysaccharide de la paroi cellulaire spécifique d’Aspergillus qui est libéré par voie hématogène au cours de l’aspergillose et est détecté par un test disponible dans le commerce Bio-Rad Laboratories ; le galactomannane est indiqué en tant qu’indice de l’indice de galactomannane de densité optique [GMI]; l’indice est considéré comme positif lorsque des aliquotes provenant du même échantillon ont une densité optique ⩾ Malgré certaines limites, le test GMI est non invasif, largement disponible, normalisé et reproductible et a été accepté par les organismes de réglementation comme marqueur de substitution Nous avons également montré que le GMI sérique remplit les critères en tant que critère de substitution pour l’issue de l’aspergillose chez les patients atteints de cancer hématologique . Nous rapportons ici le degré de corrélation entre le GMI sérique et le résultat clinique de l’aspergillose. aspergillose invasive dans des rapports publiés portant sur des patients atteints d’un cancer hématologique, y compris ceux subissant une greffe de moelle osseuse hématopoïétique allogénique ou une greffe de cellules souches

Matériel et méthodes

Critères de recherche

Les données de cette revue de littérature pour la période ont été identifiées selon les directives de Cochrane Collaboration et incluaient des recherches dans les bases de données ESBO de Medline et Cumulative Index, ainsi que des références d’articles pertinents et des résumés présentés lors de réunions scientifiques. Les articles de référence ont été identifiés en croisant les termes « aspergillus », « aspergillose invasive », « galactomannane », « galactomannane », « ELISA », « antigène d’aspergillus », « évaluation »,  » La revue de la littérature identifiée incluait la méthodologie, les définitions, les tests GMI, l’évaluation GMI au résultat, les caractéristiques des patients, la survie et les résultats de l’autopsie quand ils étaient disponibles. Nous avons inclus des études centrées sur les patients avec cancer hématologique et aspergillose prouvée, probable ou probable-probable et que perf Les valeurs de seuil de GMI pour la positivité étaient celles décrites par les auteurs originaux, si les échantillons consécutifs avaient des résultats GMI positifs. Tableau de la disponibilité de GMI dans la semaine avant que le résultat ne soit requis pour l’évaluation des résultats. centré sur des cas d’aspergillose prouvés ou probables, avec une analyse secondaire incluant d’éventuels cas d’aspergillose

Diapositive entre les résultats d’aspergillose invasive prouvée ou probable IA et l’indice de galactomannane sérique GMI chez les patients atteints d’un cancer hématologique qui ont subi un test GMI série pendant les périodes à risqueTéléchargement entre les résultats d’aspergillose invasive prouvée ou probable IA et l’indice GMI de galactomannane parmi les patients atteints d’un cancer hématologique qui ont subi des tests GMI en série pendant les périodes à risque

Définitions des résultats

Nous avons choisi la survie comme résultat clinique de l’aspergillose, car la survie est un point important, objectif et non ambigu, et nous avons évalué la corrélation entre la survie et les IMG obtenues une semaine avant l’évaluation des résultats. Comparaison de tous les tests de diagnostic spécifiques d’Aspergillus, nous avons étudié les résultats histopathologiques et microbiologiques chez les patients décédés et soumis à un examen d’autopsie. Résultats de survie: De nombreuses études n’incluaient pas l’autopsie et en raison de la baisse des performances de l’autopsie. Résultats de l’autopsie Pour prendre en compte les résultats de l’autopsie, nous avons effectué une évaluation supplémentaire des résultats, qui incluait la survie vivante par rapport aux décès et les résultats à l’autopsie. Suc L’issue fatale a été définie comme la survie ou la mort sans aspergillose à l’autopsie, et la mort sans autopsie ou décès en raison d’une aspergillose prouvée par l’autopsie. Résultat de l’autopsie Une concordance entre les résultats de l’autopsie et l’IMG était considérée comme positive en présence d’une aspergillose prouvée à l’autopsie ou lorsque le résultat de l’IMG était négatif en l’absence d’aspergillose prouvée à l’autopsie

Analyses statistiques

Le coefficient de corrélation KK KCC a été appliqué pour déterminer la corrélation entre GMI et résultats en utilisant SAS, version SAS Institute Les coefficients κ sont des mesures de corrélation entre les variables catégoriques et indiquent la force et la direction de l’association entre variables dans notre étude. Résultat de l’aspergillose La corrélation est considérée comme excellente lorsque k⩾ et bien lorsque k = – Les valeurs ≤ ont été considérées comme statistiquement significatives. Le KCC a été déterminé pour tous les patients éligibles et pour les patients inclus dans les études prospectives groupe d’adultes seulement par rapport aux adultes plus les patients pédiatriques Trois études prospectives se sont concentrées exclusivement sur les patients pédiatriques [,,], mais seulement eu les données requises pour cette étude

Résultats

Vingt-sept rapports études prospectives, études rétrospectives et rapports de cas remplissaient notre tableau des critères d’inclusion [-, -, -] Dix-sept des études prospectives comprenaient des patients sous chimiothérapie standard et des patients sous chimiothérapie myéloablative et subissant une greffe autologue ou allogénique. -, -, -,], et les études restantes ont inclus uniquement les receveurs allogéniques BMT et HSCT [,,] Différents groupes d’âge ont été inclus dans les études prospectives, comme suit: études adultes [-, -], patients pédiatriques étudient , [-, -] Neuf études ont fourni des informations concernant l’examen d’autopsie [, -] Dans l’ensemble, les tests GMI sériques ont été séquentiellement effectués chez des patients classés comme ayant prouvé, probable ou possible une aspergillose dans la publication originale. les patients avec aspergillose prouvée ou probable étaient éligibles pour les données d’évaluation des résultats pour les études dans lesquelles les patients avec inva Dans le tableau, il est à noter que parmi les patients supplémentaires classés par les auteurs originaux comme ayant une aspergillose possible, les patients avaient des cas répondant à la définition de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / Mycoses. aspergillose [,,,,] Cependant, ces cas étaient encore considérés comme possible aspergillose dans notre analyse de données Le GMI a été utilisé pour le diagnostic de l’aspergillose prouvée et probable dans seulement des études tableau [,,,,, -,]

Étapes dans lesquelles les patients atteints d’aspergillose invasive IA ont été exclus de l’analyseTableau View largeTélécharger diapositives dans lesquelles les patients avec aspergillose invasive IA ont été exclus de l’analyse Résultats de survie pour aspergillose prouvée et probable Le KCC entre le résultat de survie et GMI au résultat était% CI, -; P & lt; pour toutes les tables de rapports Appliqué aux études prospectives [-, -], un KCC de% CI, -; P & lt; a été obtenu indiquant une concordance très forte; cette valeur s’est légèrement améliorée en% IC, -; P & lt; On a exclu les patients qui avaient survécu et qui présentaient une GMI décroissante mais qui n’avaient pas subi d’autre test GMI [,,] Cette forte corrélation entre survie et GMI était comparable entre les études évaluant les adultes, les patients pédiatriques ou les deux Des résultats comparables ont été obtenus lorsque les cas d’aspergillose possibles ont été inclus dans le tableau d’analyse et lorsque les cas pour lesquels l’IMG a été utilisée pour le diagnostic en l’absence de résultats de culture positifs ont été exclus des données des catégories de cas probables et prouvés pas montré

Tableau View largeTélécharger slideK Coefficient corrélation Analyse KCC entre sérum galactomannane indice GMI à l’évaluation des résultats de l’aspergillose invasive et les résultats cliniques et histopathologiquesTable View largeTélécharger slideK Coefficient corrélation Analyse KCC entre sérum galactomannane indice GMI à l’évaluation des résultats de l’aspergillose invasive et clinique et histopathologique et aspergillose probable Comme prévu, le KCC entre le résultat global et GMI était encore plus fort lorsque les résultats de l’examen d’autopsie ont été inclus, ce qui donne un KCC de% CI, -; P & lt; Cette forte corrélation a persisté indépendamment des groupes d’âge et des modalités de traitement. Des KCC élevés ont été observés lorsque les cas d’aspergillose ont été inclus ou lorsque les cas pour lesquels le diagnostic était basé sur GMI sans résultats de culture ont été exclus. % CI, -; P & lt; était présent entre les valeurs de GMI dans la semaine précédant la mort et les résultats de l’autopsie chez les patients ayant subi un examen autopsique complet. Cette corrélation était constante chez les patients pédiatriques et adultes et chez les receveurs de diverses thérapies antinéoplasiques. ,,,,,,,,,,,] Malgré l’utilisation d’une prophylaxie par moisissure chez certains patients, l’IMG est devenue positive chez les patients ayant une aspergillose prouvée ou probable. Des données provenant d’articles dans lesquels des précisions sur la prophylaxie ont été fournies indiquent cette corrélation entre l’IMG Nous avons également analysé le KCC après stratification par valeur seuil pour l’indice GMI positif. Des valeurs limites plus élevées ont été associées à des KCC légèrement meilleurs lorsque les résultats de survie d’aspergillose prouvée ou probable a été évaluée Pour les valeurs de seuil GMI de,, et, les KCC étaient% CI, -; P <% CI, -; P & lt ;, et% CI, -; P & l; respectivement

Discussion

Définition du groupe d’étude, qui incorpore le GMI comme critère microbiologique pour la définition de l’aspergillose probable Cette constatation confirme la valeur du GMI dans le diagnostic de l’aspergillose invasive Une bonne corrélation entre le GMI sérique et l’aspergillose invasive a été suggérée [,,], y compris pour les patients consécutifs traités au Notre institution Myélome Institut de recherche et de thérapie à l’Université de l’Arkansas pour les sciences médicales Nos résultats, basés sur des rapports publiés, établissent maintenant cette excellente corrélation entre les résultats GMI et aspergillose, avec des résultats GMI positifs associés à la mort. Résultats favorables observés chez les patients dont les IMG sont normaux Des rapports plus récents suggèrent une performance sous-optimale du test GMI sérique comme test diagnostique de l’aspergillose chez les patients pédiatriques Ces rapports contrastent avec notre analyse des données regroupées publiées par diverses institutions, notamment ces rapports. s L’importance des tests GMI en série est mise en évidence par nos résultats concernant les patients neutropéniques avec aspergillose qui ont subi une détérioration pulmonaire clinique et radiologique transitoire au cours d’une série de tests d’immunoglobulines chez des patients atteints d’aspergillose invasive. récupération des neutrophiles La détérioration coïncidant avec la récupération des neutrophiles et la normalisation rapide du GMI sérique journalier, un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire a été suspecté et le même traitement antifongique a été poursuivi avec l’ajout de méthylprednisone pour les patients, aboutissant à une réponse complète d’aspergillose . nous avons analysé GMI comme une variable dichotomique positive vs négative, parce que les études examinées ne fournissaient pas toujours GMI comme variable continue. Les données de notre revue et d’autres articles indiquent que la diminution des GMI est associée à la réponse et Les valeurs croissantes indiquent une aspergillose progressive En raison de cette corrélation étroite entre GMI et réponse, nous répétons les tests GMI pour les patients aspergillosiques et utilisons GMI pour augmenter ou diminuer la réponse neurologique. Nos résultats ont également des implications significatives pour les essais cliniques des agents actifs contre l’aspergillose. l’approbation de ces agents repose sur les résultats d’essais cliniques randomisés, qui prennent plusieurs années, nécessitent des coûts énormes et sont entachés d’incertitudes – soulignant le besoin de stratégies plus rapides et plus efficaces. Des tests de marqueurs substituts soigneusement sélectionnés qui peuvent remplacer les événements cliniques en tant qu’outils pour augmenter la spécificité diagnostique et fournir des mesures de résultats objectives peuvent réduire la durée et les coûts des essais et accélérer l’approbation future des traitements contre l’aspergillose Nous avons précédemment démontré que le test GMI spécifique à Aspergillus répond aux nombreuses exigences Nos résultats actuels de forte corrélation entre l’IMG et la survie, un résultat important et objectif de l’aspergillose, soutiennent davantage le potentiel de l’IMG en tant que critère de substitution pour le résultat clinique de l’aspergillose invasive. L’analyse de la littérature souffre des limites des rapports publiés qu’elle a évalués. Premièrement, bien que les points finaux utilisés pour cette analyse soient similaires aux résultats d’essai initiaux et que les données GMI aient été collectées prospectivement, cette étude reste une analyse rétrospective des données. collectées dans le but de corréler GMI avec le résultat de survie Par conséquent, nous manquons d’informations sur d’autres facteurs qui peuvent être liés aux résultats Deuxièmement, diverses valeurs de coupure de densité optique pour définir GMI gamme positive, – ont été appliquées Troisièmement, à partir des rapports publiés, nous n’étions pas capable de déterminer la proportion de bénéficiaires allogéniques BMT et HSCT qui ont subi GM séquentielle Evaluer la corrélation entre GMI et les résultats dans des groupes de patients spécifiques, tels que les receveurs allogéniques de BMT et de greffe de greffon osseux et les receveurs de greffes d’organes solides, peut élargir le rôle de cet important marqueur spécifique d’AspergillusNous concluons que la corrélation entre GMI sérique et survie Les résultats de l’autopsie, plusieurs études expérimentales sur l’aspergillose invasive et notre expérience clinique récente. Nos résultats et les preuves cumulatives disponibles jusqu’à présent constituent des preuves solides que GMI devrait être considéré comme un critère de substitution dans les essais cliniques sur l’aspergillose invasive et comme marqueur de la réponse au traitement chez les patients atteints de cancer hématologique et d’aspergillose. Ces découvertes ont des implications importantes pour les soins aux patients et pour la conception d’essais antifongiques. ents

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits