Ototoxicité causée par les aminoglycosides

Les antibiotiques aminoglycosides sont largement utilisés pour le traitement de la septicémie à Gram négatif. Il est bien connu qu’ils peuvent provoquer une toxicité rénale liée à la dose et une ototoxicité, qui surviennent chez presque tous ceux qui reçoivent une dose suffisamment toxique.1 Il est moins connu que certaines personnes ont une prédisposition héréditaire qui les rend très sensibles aux effets ototoxiques de ces antibiotiques: les aminoglycosides pris à des niveaux qui se situent bien dans la plage thérapeutique peuvent entraîner une perte auditive rapide, profonde et irréversible. Même une dose unique chez un sujet prédisposé peut entraîner une perte auditive permanente.2 Dans les pays qui utilisent largement les aminosides, un quart des personnes ayant une perte auditive induite par des aminosides ont des parents maternels qui ont également une surdité liée à une ototoxicité médicamenteuse3. de la perte auditive, les individus ont reçu des antibiotiques pendant une période beaucoup plus courte que ceux sans antécédents familiaux d’ototoxicité, suggérant la présence d’une mutation prédisposante héréditaire. La mutation prédisposante la plus commune est maintenant connue sous le nom m.1555A > G, une mutation de l’ADN mitochondrial. Ceci sera hérité par chaque enfant d’une mère qui a la mutation à la suite de l’ADN mitochondrial étant exclusivement hérité de la mère. Cette mutation représente au moins 33-59% de l’ototoxicité des aminoglycosides, selon des études réalisées en Chine, où l’utilisation d’aminosides dans la communauté est largement répandue en raison de leur faible coût4. Les mutations responsables du reste sont en cours d’étude.Les aminosides exercent leur antibactérien effets en se liant aux ribosomes bactériens, conduisant à des erreurs dans la synthèse des protéines bactériennes. Les ribosomes mitochondriaux humains présentent une ressemblance structurelle avec les ribosomes bactériens. La mutation à la position 1555 de l’ADN mitochondrial humain rend le ribosome mitochondrial humain encore plus semblable au ribosome bactérien, ce qui facilite la liaison aux aminoglycosides. Une fois liés, les aminoglycosides ont une longue demi-vie dans les cellules ciliées de l’oreille interne (plusieurs mois), ce qui augmente le risque d’ototoxicité. Quelle est la fréquence de la mutation G m.1555A > G? À ce jour, aucune grande étude de prévalence n’a été réalisée et les données ne peuvent être extrapolées qu’à partir de petites études. Dans l’État américain du Texas, le dépistage des taches de sang chez 1161 nouveau-nés a révélé un cas positif, et en Nouvelle-Zélande, un échantillon positif de 206 échantillons de sang sélectionnés (0,48%; intervalle de confiance de 95%: 0,01 à 2,75). est beaucoup plus élevé que ce que l’on soupçonnait dans les calculs de sa contribution à la surdité infantile. Au Royaume-Uni, environ 1 enfant sur 1000 naît sourd; la moitié de ces cas ont une cause génétique, avec environ 80-85% causés par des gènes récessifs, 10% par des gènes dominants, et 2-5% causés par la mutation G m.1555A > 7 Ceci indique une prévalence de m.1555A > G mutation de 1 sur 40   000. L’écart entre cette prévalence et la prévalence en Nouvelle-Zélande et au Texas implique que soit la prévalence au Royaume-Uni est très inférieure ou la pénétrance de la mutation est très faible, ce qui signifie que plus de personnes ont la mutation mais ne sont pas sourdes. Comme les aminosides au Royaume-Uni sont utilisés uniquement dans les hôpitaux, la pénétrance est susceptible d’être faible en l’absence d’exposition aux aminoglycosides. Une fréquence de population réelle comprise entre 1 sur 206 et 1 sur 1161 aurait des implications importantes pour la pratique clinique en termes de nombre de personnes à risque d’ototoxicité. Même en l’absence d’exposition aux aminoglycosides, certaines familles portant cette mutation peuvent également développer une surdité. , mais à un âge plus avancé et avec une pénétrance plus faible. La pénétrance variable de la mutation G.1555A > G peut être attribuée en partie à la présence d’une mutation génétique nucléaire modificatrice.8 Dans certaines populations, la mutation G.1555A > G semble être une cause fréquente de surdité. En Espagne, 27% (19/70) des familles avec au moins deux personnes sourdes étaient positives pour cette mutation.9 Tout le monde avec la mutation qui a été exposé aux aminoglycosides est devenu sourd. La probabilité de devenir sourd à l’âge de 30 ans si une personne avait reçu de tels antibiotiques était de 96,5% contre 39,9% si elle n’avait jamais été traitée. Ainsi, les aminoglycosides sont un modificateur environnemental majeur de la mutation G m.1555A > Comme la pénétrance de la mutation est très faible dans certaines familles (0-18%), l’exposition aux aminoglycosides peut provoquer une surdité induite par les médicaments qui peut être classée par erreur comme sporadique10. 11 Est-il rentable de dépister cette mutation avant l’administration d’aminoglycosides? Le rapport coût-efficacité est déterminé par le coût d’un test de dépistage et la prévalence de la mutation par rapport au coût de l’absence de dépistage. Le coût actuel du dépistage de cette mutation au Royaume-Uni est de £ 35 (€ 52; 71 $) par test, basé sur un petit nombre (généralement chez ceux qui ont déjà perdu leur audition après l’administration d’aminoglycosides). ). Cependant, la demande de plus de tests réduirait les coûts unitaires, et le génotypage de nucléotides uniques dans le secteur commercial coûte des centimes par génotype.Inversement, le coût pour le service de santé de fournir un implant cochléaire à un enfant qui devient sourd avant d’acquérir le langage et de maintenir l’implant pendant 15 ans est estimé à environ £ 47   000 par enfant, s’élevant à & Les coûts éducatifs d’un enfant sourd profond avec un implant cochléaire sont estimés à environ 20 000 dollars par an13. Cependant, le coût de ne pas fournir Implant cochléaire à un enfant profondément sourd est encore plus grande en termes de coûts d’éducation et de pouvoir de gain éventuel. Aux États-Unis, on estime que le coût total à vie pour la société d’un enfant présentant un début prélingual de surdité profonde dépasse 1 M $ 14. La perte d’audition induite par les aminosides chez les personnes atteintes de la mutation G 1555A est, en théorie, évitable . La mutation est bien connue parmi les médecins qui voient des patients qui ont déjà une perte auditive. Cependant, la communauté médicale générale n’est pas consciente de cette susceptibilité et les tests de mutation sont disponibles dans les centres de génétique régionaux. Nous recommandons que la prévalence réelle de la mutation au Royaume-Uni soit établie pour déterminer la rentabilité du dépistage de tous les antibiotiques aminoglycosides prescrits. Entre-temps, les patients qui sont susceptibles de recevoir plusieurs cycles d’aminoglycosides, par exemple, les patients atteints de leucémie et les nouveau-nés admis dans des unités de soins spéciaux pour bébés doivent être testés. Les tests génétiques doivent être retournés rapidement, et il faut envisager d’utiliser un autre antibiotique jusqu’à ce que le résultat des tests génétiques soit connu.