Haplotypes d’antigène leucocytaire humain de classe II qui protègent contre le choc toxique streptococcique ou qui le prédisposent

Aux États-Unis, les personnes développent des infections invasives à Streptococcus pyogenes chaque année, et ~% -% de ces patients développent un syndrome de choc toxique streptococcique. STSS Patients qui développent des STSS généralement avec érythème généralisé, conjonctivite et confusion Choc cardiovasculaire fulminant se développe sur une période de quelques heures, s’accompagnant d’une défaillance multiviscérale Entre% et% des patients avec STSS meurent, comparé à ~% des patients dans la maladie streptococcique vasculaire sans STSS

Syndrome de choc toxique streptococciqueSTSS est déclenché par des exotoxines de Streptococcus pyogenes qui fonctionnent immunologiquement comme superantigènes Les superantigènes microbiens sont une famille de protéines avec des caractéristiques structurelles et séquentielles particulières qui résultent dans la capacité partagée de passer par les mécanismes du traitement conventionnel d’antigène majeur d’histocompatibilité. Les antigènes conventionnels sont traités dans des cellules présentatrices d’antigène, telles que les cellules dendritiques, en fragments peptidiques qui sont chargés dans la rainure de liaison peptidique de la molécule du CMH de classe II pour présentation à la surface cellulaire aux lymphocytes T. ils reconnaissent la molécule de classe II par CD et le peptide spécifique étant présenté Ainsi, seulement une infime fraction du répertoire des cellules de l’hôte ‘t sera activée En revanche, les super antigènes se lient, en tant que protéines intactes, directement au CMH de classe II molécule et au récepteur des cellules T, extra cellulaire, à des sites éloignés des peptides conventionnels Sur le récepteur de cellules T, la liaison est à la région variable de la chaîne β de la région Vβ car les différentes régions Vβ constituent le répertoire total des lymphocytes T chez l’homme, et parce que la plupart des super antigènes peuvent lier & gt; région, jusqu’à% des lymphocytes T d’une personne peuvent être activés de cette manière par exemple, l’exotoxine pyrogène streptococcique A SPEA cible principalement Vβ et – les types de cellules T Vβ ciblés sont développés et, par la suite, peuvent être supprimés de la cellule T répertoire Par conséquent, l’activité du superantigène est caractérisée par des changements spécifiques de Vβ dans le répertoire des lymphocytes T

rg et Jardetzky ont fait des prédictions sur les sites précis de l’interaction SPEA avec HLA-DQ Les interactions se déroulent à travers la chaîne HLA-DQα HLA-DQαchain est codée par le gène DQA Vingt-quatre variantes de DQA ont été identifiées jusqu’à présent. Les sites de chaîne -DQα qui entrent en contact avec SPEA pendant la liaison de HLA-DQ-SPEA sont non polymorphes dans les chaînes DQα codées par le sous-groupe DQA *, qui présente une fréquence de gène dans les populations blanches. Les chaînes α codées par les sous-groupes DQA * et DQA * Nous avons démontré que les polymorphismes dans la région de liaison au superantigène du domaine HLA-DQα entraînaient une liaison différentielle du SPEA et une présentation. aux lymphocytes T L’amplitude de la réponse des cellules T en termes de prolifération, et la production de cytokines était plus grande en réponse à SPEA présenté par HLA-DQA * que par HLA-DQA * ou * Nous avons également détecté différen dans la réponse Vβ-spécifique à SPEA, de sorte qu’une plus large gamme de types de cellules T Vβ sont attirés dans la réponse lorsque SPEA est présenté par HLA-DQA * Il est probable que la plus grande réponse à SPEA vu dans le contexte de HLA-DQA La présentation est le résultat d’une plus grande proportion du répertoire des lymphocytes T Nous avons également détecté des différences entre la liaison de type HLA-DR et la présentation de superantigènes staphylococciques des données non publiées, suggérant que des réponses à plusieurs superantigènes microbiens sinon tous Les études cliniques conçues pour détecter les associations entre HLA de classe II et la susceptibilité aux superantigènes sont susceptibles d’être confondues de plusieurs façons importantes. Premièrement, la nature fulminante de STSS signifie que les patients les plus gravement atteints peuvent ne pas survivre à l’enroulement. une telle étude Deuxièmement, plusieurs voies de gravité peuvent être isolées à partir de cas de maladie invasive, même dans une seule région. Troisièmement, la plupart des pathogènes S pyog Dans la seule étude de ce type, Kotb et al ont étudié des patients dans des infections vasculaires à S pyogenes et cherché des différences dans les patients HLA de classe II avec ou sans caractéristiques de toxicité du superantigène. Une association claire entre l’haplotype HLA de classe II et la susceptibilité à la toxicité du superantigène a été démontrée. Curieusement, les associations HLA notées par ces auteurs ne correspondent pas aux différents types de HLA-DQ que nous avons trouvé pour influencer la réponse. Ce résultat est conforme aux données suggérant que d’autres superantigènes, tels que l’exotoxine mitogène Z, sont plus importants dans la réponse à S pyogenes D’autres études explorant l’influence de HLA de classe II sur l’exotoxine mitogène streptococcique Z sont nécessaires pour résoudre ce problème. question Bien que différentes associations aient été révélées par le travail de Kotb et al. Ces données indiquent clairement que les polymorphismes HLA de classe II fournissent une explication plausible aux différences observées dans la susceptibilité aux septicémies médiées par le superantigène. Les avantages sélectifs des superantigènes sur les pyogènes et le staphylocoque doré ne sont pas encore clairement établis. immunité, prolongeant ainsi le portage superficiel Un des dilemmes précédents a été pourquoi ces deux organismes devraient faire une telle diversité de superantigènes gastro- duodénal. Si les réponses de superantigène sont déterminées par HLA classe II hôte, il peut être que la diversité HLA classe II a conduit l’évolution de la fournissant une explication des différences observées dans la susceptibilité au choc médiée par le superantigène, l’influence du HLA de classe II sur la super-antigénicité a plusieurs implications importantes pour la recherche sur le sepsis. Les essais cliniques des interventions dans la superantigénospèse devraient être conçus en tenant compte de l’influence des II sur t Les superantigènes précis susceptibles d’être impliqués Le profil de superantigène peut devoir être défini pour chaque isolat de patient, par exemple, par caractérisation de la réponse des lymphocytes T au surnageant de culture in vitro Non à l’échec des études précédentes pour montrer des changements constants du Vβ dans la toxicité choc , la détection des changements spécifiques Vβ dans le répertoire des cellules T est parfois utilisée comme marqueur de substitution de l’activité superantigène dans les études cliniques Ces données doivent être interprétées à la lumière du profil superantigène de l’organisme impliqué et l’influence de classe II Enfin, l’observation que des modifications mineures de la séquence d’acides aminés sur les sites de liaison superantigène peuvent modifier de façon si marquée la réponse superantigène suggère que cela pourrait être une cible fructueuse pour de nouvelles thérapies. classe II pourrait bien bloquer la superantigénicité sans perturber les anti-conventionnels présentation de gen

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels ML: pas de conflits