Réactivation des infections granulomateuses latentes par l’infliximab

Bien que l’infliximab et l’étanercept partagent le facteur de nécrose tumorale TNF comme cible thérapeutique commune, les données accumulées indiquent que l’infliximab, un anticorps monoclonal anti-TNF, présente un plus grand risque de réactivation des infections granulomateuses latentes que l’étanercept, un récepteur soluble du TNF. traitement de maladies inflammatoires granulomateuses chroniques, par exemple la maladie de Crohn pour laquelle l’étanercept est inefficace La capacité de l’infliximab à perturber les granulomes établis peut être distincte de sa capacité à neutraliser le TNF soluble. Des recherches supplémentaires pour élucider le mécanisme de l’activité antigranulomateuse de l’infliximab sont justifiées

TNF et la biologie du granulome

Les granulomes fournissent une stratégie pour contenir les infections intracellulaires qui ne peuvent pas être éradiquées par les défenses de l’hôte. L’ingestion par un macrophage pulmonaire d’un pathogène non digestible, tel que Mycobacterium tuberculosis, déclenche un processus dans lequel neutrophiles, macrophages et, par la suite, cellules augmentent. Les lymphocytes T CD et CD sont recrutés sur le site de l’infection. Bien que ces cellules puissent exprimer de nombreux mécanismes antimicrobiens potentiels ou puissent faciliter leur expression dans les macrophages infectés, elles réussissent rarement à éradiquer la tuberculose. Par conséquent, l’immunité mycobactérienne humaine est principalement bactériostatique et est associée à la capacité des granulomes à servir de barrière physique à la dissémination mycobactérienne Chez l’homme, la tuberculose TB granulomes sont constitués d’un noyau central de macrophages, cellules géantes multinucléées , et des débris nécrotiques entourés de macrophages et Les lymphocytes, qui comprennent les lymphocytes T CD et CD et les lymphocytes B Les mycobactéries contenues à l’intérieur de la lésion font face à un microenvironnement hostile dans lequel la tension d’oxygène, le pH et les micronutriments sont tous réduits. et la réplication Le résultat est un état semidormant que l’on pense être ponctué par des poussées occasionnelles d’activité métabolique, comme si les bacilles « testent les eaux » périodiquement pour déterminer si l’immunité a suffisamment diminué pour permettre la réactivation. Maintien des granulomes La cytokine est exprimée par les macrophages et les lymphocytes T en réponse à des signaux exogènes et endogènes, d’abord comme forme associée à la surface cellulaire puis, après clivage des domaines d’ancrage membranaire, comme homotrimère soluble TNF stimule la libération des cytokines inflammatoires, des chimiokines et des molécules d’adhésion endothéliales, favorisant ainsi le recrutement et l’activation de neutrophiles et autres cellules et améliorant l’activité microbicide des macrophages et des cellules tueuses naturelles Les animaux qui n’ont pas le gène du TNF ou qui sont traités avec un anticorps neutralisant ne contiennent pas d’infection expérimentale avec des mycobactéries et autres pathogènes intracellulaires . surprenant que l’utilisation de thérapies anti-TNF pour le traitement d’états inflammatoires, tels que la polyarthrite rhumatoïde, ait été associée à des infections granulomateuses. Ce qui était inattendu, cependant, était que les antagonistes du TNF les plus utilisés différaient dans leur spectre thérapeutique. et les risques qu’ils posent pour la réactivation des infections granulomateuses latentes

Blocage du TNF et infections granulomateuses

À la fin des années, deux inhibiteurs du TNF ont été introduits dans la pratique clinique pour le traitement des conditions inflammatoires chroniques Infliximab Remicade; Centocor est un anticorps monoclonal anti-TNF chimérique murin-humain qui lie diverses fractions de TNF cialis prix. Il a été approuvé par la FDA pour le traitement de la maladie de Crohn CD dans et pour le traitement de la PR dans Infliximab lie TNF monomère et trimère, à la fois en solution et sur les surfaces cellulaires A l’heure actuelle, les patients dans le monde entier ont été traités par l’infliximab Etanercept Enbrel; Amgen est une fusion de la partie extracellulaire du récepteur p TNF liée aux domaines Fc de l’IgG humaine. Elle a été approuvée par la FDA pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, pour le traitement de l’arthrite psoriasique et pour le traitement du psoriasis dans l’étanercept. lie principalement du TNF trimérique soluble A ce jour, les patients dans le monde entier ont été traités avec l’étanercept . Les études les plus importantes et les plus systématiques d’infections granulomateuses chez des patients traités avec ces anti-TNF ont été récemment publiées dans Clinical Infectious Diseases. AERS, un système de déclaration volontaire établi par la FDA pour la surveillance post-commercialisation des effets indésirables des médicaments. L’examen des rapports AER de janvier à septembre a identifié des cas d’infections granulomateuses associées à l’utilisation de l’infliximab et des cas associés à l’utilisation de l’étanercept. Etats-Unis Le nombre de rapports d’infections granulomateuses a augmenté progressivel Les patients traités par l’étanercept et l’infliximab décrits dans ces rapports ne présentaient pas de différence en ce qui concerne le sexe% vs% étaient des femmes, respectivement ou une utilisation concomitante de méthotrexate% vs% Cependant, les patients traités par étanercept étaient plus jeunes. années; P =, par le test du log-rank et étaient plus susceptibles d’avoir également reçu des corticostéroïdes% vs%; Des données limitées, collectées à partir de, ont indiqué que, dans% des cas, l’infliximab était utilisé pour traiter la maladie de Crohn, par rapport à aucun cas dans lequel l’étanercept était utilisé pour traiter CDCentocor et Amgen avait signalé à la FDA que En septembre, au total, des patients américains avaient été traités par l’infliximab et avaient été traités par l’étanercept. Sur la base de ces données, nous avons calculé que la TB, l’histoplasmose, la coccidioïdomycose et la listériose étaient toutes traitement par l’infliximab, comparé au tableau de l’étanercept Une tendance à l’augmentation du risque était évidente pour les mycobactéries non tuberculeuses Seule la salmonellose est apparue plus fréquemment après le traitement par étanercept vs aucun cas après le traitement par l’infliximab

Diapositives et taux d’infections granulomateuses chez les patients américains traités par l’infliximab ou l’étanercept, rapportés par le Food and Drug Administration de la Food and Drug Administration de janvier à septembre Table ViewTarget de téléchargementTarifs absolus et taux d’infections granulomateuses par, Parmi les patients américains traités par infliximab ou étanercept, signalés au Food and Drug Administration de la Food and Drug Administration, de janvier à septembre. Plusieurs réserves sont justifiées dans la prise en compte de ces résultats car les entrées dans la base de données AERS ne contiennent pas d’informations d’identification des patients. Nous n’avons pas trouvé, par exemple, que les patients traités par l’étanercept étaient plus jeunes, ce qui indique probablement un risque réduit de développer une tuberculose, mais ce phénomène a peut-être été contrebalancé par augmentation de la corticothérapie se, qui est un facteur de risque reconnu pour la réactivation de la TB La PR elle-même peut prédisposer les patients à développer la TB, bien que des données précises sur cette possibilité ne soient pas disponibles. ou d’autres fournisseurs de soins de santé; pour cette raison, des rapports en double peuvent apparaître. Des rapports en double peuvent également être classés en tant qu’informations supplémentaires concernant un dossier. Dans les cas où nous pouvions identifier des rapports en double, le rapport le plus récent et le plus complet a été sélectionné. Nous avons tenté de minimiser ces biais potentiels en mettant l’accent sur les comparaisons dans la base de données AERS. Environ deux tiers des rapports AERS incluaient le délai entre le début du traitement anti-TNF et le début de l’infection. Autres conditions immunodéprimantes telles que le SIDA Contrairement aux données sur l’incidence, les données sur le délai d’apparition ne sont pas facilement affectées par un biais en raison d’une déclaration incomplète. Le délai d’apparition était significativement plus court en association avec l’utilisation de l’infliximab qu’avec l’étanercept pour la tuberculose et l’histoplasmose. approche de la signification statistique de la coccidioïdomycose La proportion cumulée des cas de tuberculose La durée de la thérapie anti-TNF est indiquée sur la figure. Les cas de tuberculose associés à l’étanercept ont été répartis uniformément au cours de la période considérée, seuls quelques% des cas ont été observés au cours des premiers jours de traitement. résultat de l’incapacité à contrôler une nouvelle infection à M tuberculosis En revanche,% des cas de TB associés à l’infliximab sont survenus au cours des premiers jours de traitement, indiquant une réactivation de l’infection latente. Cette différence est cohérente avec un risque global accru Dans l’hypothèse où ces schémas reflètent la distribution générale du délai de survenue de la TB chez les patients recevant l’infliximab ou l’étanercept, le risque annualisé de développer une TB au cours des premiers jours de traitement par infliximab était de Pour comparaison, l’incidence annuelle de la tuberculose aux États-Unis pendant cette période période était cas /, années-personnes

Figure Vue largeTéléchargement de diapositives Proportion cumulative de cas de tuberculose tuberculeuse par rapport à l’instauration du traitement anti-TNF Chaque symbole indique un cas rapporté par le Food and Drug Administration de la Food and Drug Administration de janvier à mars Les courbes différaient selon l’analyse de Kaplan-Meier P = L’inflexion dans la courbe à jours pour l’infliximab est cohérente avec un changement d’étiologie à ce moment de la réactivation de la maladie à la progression de la nouvelle infection Les données proviennent de Wallis et al Figure Agrandir la diapositive le moment de l’initiation du traitement anti-TNF Chaque symbole indique un cas signalé au système de notification des effets indésirables de la Food and Drug Administration de janvier à mars. Les courbes diffèrent par l’analyse de Kaplan-Meier P = L’inflexion dans la courbe à jours pour l’infliximab est compatible avec un changement d’étiologie à ce moment-là de la réactivation de la maladie à la progression de Les données proviennent de Wallis et al. Cette conclusion générale a été étayée par une récente étude plus restreinte sur le risque de coccidioïdomycose associée à l’utilisation de bloqueurs du TNF sans s’appuyer sur la base de données AERS L’étude a montré le risque de coccidioïdomycose associée à l’utilisation de l’infliximab était significativement supérieure à celle associée à l’utilisation de l’étanercept

Effets thérapeutiques différentiels des inhibiteurs du TNF

Des différences entre l’infliximab et l’étanercept ont également émergé en ce qui concerne leurs indications thérapeutiques Bien qu’infliximab soit également efficace pour traiter la PR, seul l’infliximab présente une activité contre les maladies inflammatoires granulomateuses telles que la colite de Crohn, la sarcoïdose ou la granulomatose de Wegener. , l’infliximab peut induire des rémissions de longue durée qui ne s’expliquent pas facilement par la pharmacocinétique de sa liaison au TNF soluble . Ces observations cliniques indiquent que l’infliximab a la capacité de perturber les granulomes établis et de bloquer les hypothèses solubles TNFS. ont été avancés pour tenir compte de ces observations L’intervalle posologique de l’infliximab est significativement plus long que sa demi-vie. Les taux élevés d’infliximab présents dans la circulation immédiatement après l’administration de doses peuvent avoir des effets biologiques non présents à des concentrations plus faibles. trimère ic, y compris les formes associées aux cellules; L’étanercept se lie principalement au TNF soluble et reconnaît seulement l’homotrimère actif. L’infliximab se lie également au TNF avec plus d’avidité, neutralisant ainsi plus complètement le TNF que l’étanercept. Cependant, l’infliximab manque d’activité contre le TNF-β lymphotoxine-α, ce qui contribue à l’immunité mycobactérienne. , est bloqué par etanercept

Induction De L’apoptose Des Cellules T Par Infliximab

Des études récentes ont fourni une hypothèse alternative: l’infliximab induit des cellules T mémoires de l’apoptose, alors que l’étanercept est anti-apoptotique. Des études indépendantes de van den Brande et al et di Sabatino et al indiquent que les cellules T effectrices apoptose dans des conditions qui normalement induiraient la mort cellulaire et que ce défaut est corrigé de manière stable par l’infliximab via des voies dépendant de la caspase Les lymphocytes T CD et CD comprennent au moins des sous-ensembles fonctionnellement distincts: les lymphocytes T à mémoire centrale organes lymphoïdes secondaires et cellules effectrices de la mémoire, qui ont acquis la capacité de migrer vers les tissus non lymphoïdes et qui expriment préférentiellement IFN-γ et TNF, plutôt que IL- Normalement, seule une petite fraction des cellules effectrices devient mémoire centrale Cellules T; la plupart meurent à la suite de l’apoptose Cette stratégie est essentielle pour préserver la mémoire immunitaire à long terme, car, en son absence, les réponses immunitaires seraient massivement limitées aux antigènes récemment rencontrés. Chez les MC, une apoptose défectueuse semble expliquer l’accumulation de lymphocytes dans l’intestin Infliximab corrige apparemment ce défaut en se liant au TNF associé à la membrane des lymphocytes T L’effet est distinct de la nécrose et est indépendant du complément mais est inexpliqué, car la queue cytoplasmique du TNF membranaire n’est pas impliquée dans les voies de signalisation transmembranaires. et parce que le TNF fournit habituellement un signal important pour l’apoptose des lymphocytes activés

Inhibition possible de l’apoptose par l’étanercept

Contrairement au CD, le SIDA et la tuberculose sont des conditions dans lesquelles l’apoptose est excessive plutôt que défectueuse et l’apoptose contribue à la pathogenèse et accélère la progression de la maladie Le TNF est également un médiateur important de la réponse inflammatoire locale et systémique. provoque plusieurs des manifestations cliniques de la maladie Dans ce contexte, nous avons récemment achevé une étude de phase de l’étanercept adjuvant pendant les premières semaines de traitement de la TB associée au VIH Les principaux résultats étaient que le traitement par étanercept entraînait une comptages cellulaires de cellules / μL, comparé à une augmentation de cellules / μL chez les sujets témoins P =, et que le nombre de cellules CD et le sérum néoptérine un marqueur de l’activation des macrophages étaient inversement corrélés P & lt; Des augmentations similaires du nombre de cellules CD, attribuées à l’inhibition de l’apoptose, ont été rapportées dans des études où des individus infectés par le VIH ont été traités par prednisone D’autres études seront nécessaires pour déterminer si les augmentations observées sont dues à l’inhibition de l’apoptose et s’ils sont accompagnés d’autres avantages immunologiques ou cliniques

Résumé

En résumé, les données accumulées indiquent que l’infliximab présente un risque plus élevé de réactivation des infections granulomateuses que l’étanercept, et ce phénomène reflète les différences fondamentales dans les effets biologiques de ces médicaments, en ce qui concerne la survie des lymphocytes T mémoire. ces différences peuvent être mieux utilisées à l’avantage des patients atteints de maladies infectieuses et inflammatoires

Remerciements

Soutien financier Aucun des auteurs n’a reçu de compensation financière ou autre aide pour la préparation de ce manuscrit. Conflits d’intérêts potentiels RSW est un bénéficiaire de subventions de recherche de Wyeth Pharmaceuticals pour étudier les effets des inhibiteurs du TNF sur l’expression in vitro des fonctions immunitaires antimycobactériennes. a servi de consultant pour Amgen Le Partenariat pour la recherche analytique en santé MB, Buck Consulting JW, et Cerner Health Insights AL et LH sont des sociétés de conseil qui ont effectué des recherches pour plusieurs sociétés pharmaceutiques, y compris Amgen