Etude prospective des formulations d’amphotéricine B chez les patients immunodéprimés dans les pays européens

Contexte L’amphotéricine B est un agent antifongique à large spectre largement utilisé, bien qu’il soit associé à des événements indésirables importants, y compris la néphrotoxicité vih/sida. Méthodologie La présente étude prospective a recueilli des données sur les résultats chez des patients adultes traités consécutivement avec des polyenes dans des services d’hématologie et d’oncologie. Amphotéricine B désoxycholate% de patients, amphotéricine B% liposomale, ou autres formulations lipidiques d’amphotéricine B% Parmi les patients initialement traités par désoxycholate d’amphotéricine B,% ont changé de traitement en formulations lipidiques d’amphotéricine B, principalement en raison de l’augmentation des taux sériques de créatinine en% de néphrotoxicité, définie comme une augmentation de ⩾% du taux sérique de créatinine, développée chez% des patients ayant une fonction rénale normale au départ. Les facteurs prédictifs de néphrotoxicité incluaient le type de formulation et la durée de la néphrotoxicité. traitement Com En comparaison avec les patients sans néphrotoxicité, les patients présentant une néphrotoxicité présentaient un taux de mortalité plus élevé et leur durée moyenne de séjour à l’hôpital était prolongée de quelques jours. Légères augmentations du taux sérique de créatinine, soit ⩾% associées à un séjour significativement plus long à l’hôpital Une néphrotoxicité sévère, c.-à-d. Une augmentation de ⩾% du taux sérique de créatinine était un prédicteur significatif de décès, de même que de graves affections sous-jacentes et une infection fongique documentée. Conclusion Cette étude prospective confirme que les préparations d’amphotéricine B ont une influence majeure sur la longueur. de séjour à l’hôpital et mortalité liée à la néphrotoxicité

Amphotéricine B AmB a une large activité contre un large éventail de champignons, bien que son utilisation soit fréquemment limitée par un profil de sécurité défavorable, notamment la néphrotoxicité limitant la dose L’insuffisance rénale liée à la réception d’AmB a été associée à des taux de mortalité plus élevés. L’objectif de la présente étude était d’évaluer les problèmes liés au développement de la néphrotoxicité lors du traitement des infections fongiques par l’amphotéricine B désoxycholate AmB-d ou ses dérivés. formulations à base de lipides Les patients des hôpitaux européens recevant diverses formulations d’AmB ont été inclus dans la présente étude afin d’évaluer les facteurs prédictifs et les associations entre la néphrotoxicité, la mortalité et la durée de séjour à l’hôpital pendant les traitements de routine.

Patients et méthodes

l centres dans les pays européens sites en Italie, au Royaume-Uni, en Allemagne et en Espagne de décembre à mai L’approbation du protocole par le comité d’éthique et le consentement du patient ont été obtenus conformément à la politique locale dans chaque pays Un panel multidisciplinaire servi dans un rôle consultatif tout au long de cette étude L’étude a été conçue pour recueillir des données démographiques, cliniques et d’utilisation des ressources sur les patients hospitalisés qui ont eu des infections fongiques avérées, probables ou possibles ou des infections fongiques invasives suspectées. soit AmB-d soit l’une de ses formulations lipidiques Les formulations lipidiques utilisées dans l’étude étaient le complexe lipidique amphotéricine B ABLC; amphotéricine B dispersion colloïdale ABCD; et l’amphotéricine liposomale B L-AmB ABLC en Allemagne et ABCD en Allemagne, en Espagne et au Royaume-Uni n’étaient disponibles que par l’intermédiaire d’une pharmacie internationale au moment de l’étudePatients âgés de – ans et qui avaient reçu un cours complet d’AmB pour le traitement d’une infection fongique ou comme traitement antifongique empirique étaient admissibles à participer à l’étude Les patients qui ont été inclus dans l’étude pendant plusieurs séjours à l’hôpital ont été inclus dans l’étude seulement une fois que les patients ont été exclus. critères d’inclusion ou si l’opinion de l’investigateur a dicté l’exclusionCollecte des données Tous les patients ont été observés depuis le début du traitement AmB jusqu’à la sortie de l’hôpital Des informations démographiques, ainsi que des données sur les résultats cliniques et l’utilisation des ressources ont été collectées. Les données ont été saisies dans une base de données via Internet. La qualité des données a été surveillée pendant la saisie des données. Les réponses cliniques à la thérapie ont été évaluées par l’investigateur individuel, en utilisant des définitions prédéfinies par protocole, et un patient a été considéré comme «répondant» au traitement si une réponse complète ou une Une autre classification, «résultat indéterminé», a été utilisée pour décrire les patients qui ont survécu mais qui ont eu un résultat indéterminé. Si des données microbiologiques étaient disponibles, alors une réponse partielle a été observée. La réponse microbiologique a été définie comme une éradication, une persistance ou une rechute ou un résultat indéterminé. Un patient a été classé comme ayant une fonction rénale normale au départ si la dernière clairance sérique de la créatinine notée avant le début du traitement par les la gamme spécifique au sexe considérée comme normale à l’établissement ou si le La clairance innée était de ⩾ mL / min selon l’utilisation de la formule de Cockroft-Gault avec le poids corporel au départ. La néphrotoxicité ou l’aggravation de la fonction rénale était définie comme une augmentation de ⩾% du pic de créatinine sérique par rapport au départ lors du traitement par AmB. a été classé comme un léger% -% d’augmentation, modéré% -% d’augmentation, ou une augmentation sévère de ⩾% La durée d’hospitalisation a été calculée comme le nombre de jours passés à l’hôpital après le début du traitement AmB. à l’admission à l’hôpital ont été comparés en utilisant le test or ou le test exact de Fisher pour les proportions Les données continues sont présentées en moyenne ± valeurs SD A: ratio a été utilisé pour convertir les dosages d’une formulation lipidique en dosages équivalents de formulations conventionnelles pour tous les patients Une dose initiale d’AmB par kilogramme de poids corporel avant l’initiation du traitement a été dichotomisée en utilisant des seuils de mg / kg et de mg / kg pour les lipides et non Les patients ont été stratifiés en fonction de la fonction rénale au moment de l’initiation du traitement par AmB. Les facteurs associés à l’apparition de la néphrotoxicité et à la mortalité ont été évalués à l’aide de plusieurs analyses de régression logistique. Estimé en utilisant des modèles de risques proportionnels de CoxTime pour décharger de l’hôpital a été censuré à la mort d’un étiologique, c’est-à-dire, le temps de décharger censuré au point de vue mortel et était non censuré à mort d’une comptabilité un chercheur intéressé par la cause et l’effet, c’est-à-dire si la néphrotoxicité influence la durée du séjour à l’hôpital, à condition que la mort ne se produise pas. La perspective comptable est celle d’un gestionnaire hospitalier pensant en termes monétaires. l’identification des variables d’étude les modèles incluaient tous les termes statistiquement significatifs et / ou cliniquement significatifs, plus l’âge et le sexe, plus les facteurs confondants individuellement ou conjointement le logiciel Stata / SE, version Stata, et le logiciel SAS, version SAS, ont été utilisés pour les analyses

Résultats

Un total de patients a été inclus dans le présent essai Après que ces patients ont été exclus en raison de valeurs manquantes de créatinine sérique, les patients évaluables sont restés Vingt-huit patients avaient une fonction rénale anormale au départ Le niveau de créatinine sérique s’est détérioré de ⩾% chez les patients%, % des patients ayant une fonction rénale anormale au départ sont décédés Un total de patients% avaient une fonction rénale normale au départ Pour ces patients, nous présentons un compte rendu détaillé des facteurs associés à l’aggravation de la fonction rénale, la mortalité et la durée totale du séjour. Les principales caractéristiques démographiques et cliniques des participants à l’étude sont énumérées dans le tableau Il y avait une tendance vers l’utilisation initiale des formulations lipidiques pour le traitement des patients présentant une fonction rénale anormale, par rapport à la normale, au départ% vs% des patients; P =

Tableau View largeTéléchargement slidePatient caractéristiques au moment de l’admission à l’hôpitalTable View largeTéléchargement slideCaractéristiques du patient au moment de l’admission à l’hôpitalIls ont été retrouvés chez des patients Espèces Candida isolées chez des patients, Aspergillus chez des patients, Cryptococcus chez des patients et Histoplasma chez un patient Quinze Les isolats fongiques n’ont pas été précisés La majorité des patients traités par AmB-d ont été traités par L-AmB et recevaient soit ABLC, soit ABCD. Aucun excès particulier d’infection fongique spécifique n’a été noté dans aucun groupe de traitement. de patients en Allemagne%, Royaume-Uni%, et Espagne%, mais pas en Italie%, initialement reçu AmB-d La dose quotidienne moyenne, la posologie cumulée et la durée du traitement, selon la formulation AmB, sont documentées dans le tableau. ont reçu & gt; Formulation d’AmB Les médicaments néphrotoxiques qui ont été reçus pendant que les patients recevaient des formulations AmB-d et lipidiques, respectivement, comprenaient la chimiothérapie% vs% des patients; P =, aminoglycosides% vs% des patients; P =, et immunosuppresseurs% vs% des patients; P = Tout prétraitement administré pour la prévention des événements indésirables associés à l’AmB a été administré à% des patients ayant initialement reçu l’AmB-d, comparé au% des patients ayant initialement reçu l’une quelconque des formulations lipidiques P & lt; Trente-six pour cent des patients initialement traités par AmB-d ont reçu un traitement par des formulations lipidiques d’AmB, principalement en raison d’une toxicité rénale% de patients, d’autres effets indésirables attribué à AmB%, manque de réponse%, ou autres raisons%

Tableau View largeDownload slideDose et durée du traitement à l’amphotéricine B AmB, par la formulation reçueTable Voir grandDownload slideDose et durée du traitement à l’amphotéricine B AmB, par la formulation reçueRéaction clinique et résultats microbiologiques Un total de patients% a eu une réponse complète ou partielle au traitement antifongique. Parmi les patients ayant connu un échec thérapeutique,% sont décédés Un total de patients% ayant présenté une néphrotoxicité lors d’un traitement avec des produits AmB a eu un échec thérapeutique. La réponse globale favorable de% a été plus élevée chez patients sans altération de la fonction rénaleLe nombre de patients ayant une fonction rénale anormale au départ et ayant eu un succès thérapeutique avec AmB-d, ABCD ou ABLC et L-AmB était respectivement de% des patients,% de patients et% de patients. patients chez lesquels une infection fongique a été prouvée ou probable n = Éradication en% des patients, persistance en%, ou indéterminée en% Aggravation de la fonction rénale Avant l’instauration du traitement par AmB, les taux sériques de créatinine étaient stables ou diminuaient en% des patients évaluables. Parmi ces patients,% ont commencé un traitement avec AmB-d et% ont commencé un traitement avec une formulation lipidique AmB Une augmentation du taux sérique de créatinine après toute exposition à une formulation AmB a été observée chez% des patients. Néphrotoxicité patients% Le taux d’aggravation de la fonction rénale dépendait de la table de la formulation AmB reçue

Tableau View largeTélécharger slideNéphrotoxicité chez les patients, selon la formulation de l’amphotéricine B reçue, durée totale du séjour à l’hôpital, et mortalitéTable View largeTélécharger slideNéphrotoxicité chez les patients, selon la formulation de l’amphotéricine B reçue, durée totale du séjour à l’hôpital et mortalitéPrévention pour la prévention des effets indésirables liés à l’AmB ont été donnés à% des patients qui ont commencé un traitement avec AmB-d, comparé à% de ceux qui ont commencé un traitement avec l’autre formulation P & lt; Prétraitement rénal conservant le volume et l’hydratation seulement néphrotoxicité numériquement réduite dans les analyses multivariées Les néphrotoxines concomitantes comprenaient des aminoglycosides chez% des patients, des immunosuppresseurs en% et des agents cytotoxiques en%. Lorsque les cofacteurs étaient contrôlés, le risque de néphrotoxicité doublait presque. développer P & lt; L’utilisation d’immunosuppresseurs a également entraîné un risque environ doublé P = table-table En analysant l’association néphrotoxicité et mortalité, nous avons trouvé que% des patients développant une néphrotoxicité sévère sont décédés, contre seulement% des patients n’ayant pas développé de néphrotoxicité

Tableau View largeTélécharger slidePrécepteurs de néphrotoxicité chez les patients ayant une fonction rénale normale à la ligne de baseTable View largeTélécharger slidePrécepteurs de néphrotoxicité chez les patients ayant une fonction rénale normale au départ

Tableau View largeTélécharger la diapositivePrécepteurs de la durée du séjour à l’hôpital pour les patients ayant une fonction rénale normale au départTable View largeTélécharger la diapositivePrécepteurs de durée de séjour à l’hôpital pour les patients ayant une fonction rénale normale à la fin du séjour hospitalier Du point de vue étiologique et comptable de ⩾% dans le niveau de créatinine sérique ont été associés à un séjour hospitalier plus long chez les patients ayant une fonction rénale normale au départ. Du point de vue étiologique, pour les groupes avec ou sans aggravation de la fonction rénale, la durée moyenne de séjour était estimés à jours CI%, – jours et jours% CI, – jours, respectivement, pour une différence de jours% CI, – jours; P = D’un point de vue comptable, les groupes sont restés à l’hôpital pendant une moyenne de jours% CI, – jours et jours% CI, – jours, respectivement, pour une différence de jours% CI, – jours; P = chiffre

Figure Vue largeDownload slideDonnées sur la néphrotoxicité et la durée du séjour à l’hôpital pour les patients ayant une fonction rénale normale au départ Il a été estimé qu’à tout moment, le nombre de patients sans néphrotoxicité encore hospitalisés était% IC%,% -% et %% IC,% -% plus bas, du point de vue comptable et étiologique, respectivement, que le nombre de patients avec néphrotoxicité toujours hospitalisés Les lignes pointillées indiquent une augmentation de ⩾% du taux sérique de créatinine par rapport au niveau prétraitement; les lignes pleines indiquent soit une augmentation de & lt;% du niveau de créatinine sérique ou pas d’augmentation AmB, amphotéricine BFigure View largeTélécharger des données sur la néphrotoxicité et la durée du séjour à l’hôpital pour les patients ayant une fonction rénale normale au départ. le nombre de patients sans néphrotoxicité qui étaient encore hospitalisés était respectivement de% IC%,% -% et%% CI,% -% plus bas, du point de vue comptable et étiologique, que le nombre de patients présentant une néphrotoxicité toujours hospitalisé Les lignes pointillées indiquent une augmentation de ⩾% du taux sérique de créatinine par rapport au niveau de prétraitement; les lignes pleines indiquent soit une augmentation de & lt;% dans le niveau de créatinine sérique ou pas d’augmentation AmB, amphotéricine BPour les patients avec une fonction rénale anormale, il y avait une différence significative dans la durée du séjour à l’hôpital comparé aux patients avec fonction rénale stable P = L’évaluation par l’investigateur concernant d’autres effets indésirables attribuables à différentes formulations d’amphotéricine B est présentée dans le tableau Pour les patients ayant une fonction rénale normale décédés pendant leur hospitalisation, une durée de séjour de jours par rapport aux jours, ainsi que la différence de durée de séjour entre les groupes de patients avec ou sans aggravation de la fonction rénale, n’était pas significative P = La durée moyenne de séjour à l’hôpital, selon la formulation AmB reçue, était dépendante de la table de mortalité et de néphrotoxicité

Table View largeDownload slideNombre de patients ayant des événements indésirablesTable View largeTableau de téléchargementNombre de patients ayant des effets indésirablesL’effet de l’aggravation de la fonction rénale sur l’augmentation du séjour hospitalier était homogène dans toute la population étudiée Le contrôle des cofacteurs et la sévérité de la néphrotoxicité n’affectaient pas ces estimations. néphrotoxicité sévère; la greffe de cellules souches allogéniques; Mortalité Chez les patients sans insuffisance rénale au départ, les patients sont décédés. Les patients avec ou sans aggravation de la fonction rénale lors de la réception du traitement par AmB présentaient un taux brut de mortalité de% Après ajustement sur l’âge, le sexe, l’état pathologique sous-jacent et la probabilité de présence d’une infection fongique, les patients dont le taux sérique de créatinine a augmenté de ⩾% au-dessus du taux de prétraitement sont plus susceptibles de mourir dont le taux de créatinine sérique a augmenté de & lt;% ou diminué avec le traitement En outre, les patients qui ont subi une greffe allogénique de cellules souches, ont eu une rechute de leucémie ou de lymphome, ou avaient une infection fongique prouvée

Tableau View largeTélécharger la diapositivePredictors of death pour les patients ayant une fonction rénale normale à la ligne de baseTable View largeTélécharger slidePredictors of death pour les patients ayant une fonction rénale normale au départAutres effets indésirables et utilisation des ressources hospitalières L’évaluation par l’investigateur concernant d’autres événements indésirables attribuables aux différentes formulations AmB Les événements indésirables ont entraîné une consommation de ressources hospitalières supplémentaires, ce qui a directement influencé les coûts globaux des soins hospitaliers pour ces patients. Les services médicaux supplémentaires incluaient des procédures de laboratoire supplémentaires. réalisée pour évaluer les fluides corporels et les tissus et effectuer une surveillance thérapeutique des médicaments, des tests d’imagerie supplémentaires, y compris l’endoscopie et l’imagerie, des épisodes séparés de dialyse pour les patients, et des consultations supplémentaires de patients hospitalisés fournis par des médecins de soins primaires ou spécialistes des événements indésirables Un médicament supplémentaire nombre moyen de médicaments reçus par patient, et d’autres services médicaux ont été utilisés dans le traitement ou la prévention des événements indésirables associés à l’amB

Discussion

les raisons du changement de traitement à l’utilisation des préparations lipidiques AmB étaient principalement liées au développement d’effets indésirables rénaux Bien que toutes les néphrotoxicité observées dans la présente étude puissent être attribuables aux seuls agents AmB, il est intéressant de noter que, avant l’initiation de l’AmB, les taux sériques de créatinine étaient stables ou s’amélioraient chez les patients dont les taux avaient augmenté plus tard; cette conclusion suggère que les formulations AmB étaient fréquemment liées à la détérioration de la fonction rénale. La durée de la thérapie AmB, le choix de la formulation à utiliser comme traitement initial avec AmB-d étant un prédicteur plus fort que les formulations lipidiques, et la coadministration d’immunosuppresseurs étaient des prédicteurs significatifs pour le développement de néphrotoxicité dans notre population Ces variables ont également été confirmées comme prédicteurs de néphrotoxicité dans d’autres études [,,] Ceci est une considération importante dans la sélection du traitement de première intention, car le changement de traitement à un agent antifongique associé à une toxicité rénale moindre peut ne pas s’améliorer. insuffisance rénale existante Nous n’avons pas trouvé que les aminoglycosides, la chimiothérapie, la condition sous-jacente, le sexe et l’âge prédisaient le développement de la néphrotoxicité dans notre population de patients, comme dans d’autres études être utilisé pour prévenir la néphrotoxicité , notre étude n’a pas confirmé Efficacité du chargement volémique dans la prévention de la néphrotoxicité Ces résultats contre-intuitifs peuvent résulter d’une confusion résiduelle introduite par une canalisation soigneuse du type et de la dose de médicaments néphrotoxiques concomitants ou des mesures néphroprotectrices instituées pour assurer les meilleurs résultats aux patients recevant des produits AmB hautement néphrotoxiques [, Une autre conclusion importante de la présente étude était que, chez les patients présentant une néphrotoxicité sévère, les risques de décès augmentaient de plus de 5 fois par rapport aux patients non néphrotoxiques, comme indiqué ailleurs . Le taux de mortalité était associé à Dans cette population, la néphrotoxicité augmentait significativement la durée du séjour à l’hôpital, selon les perspectives comptables et étiologiques. Ceci est cohérent avec certains rapports [,,] mais pas avec d’autres Certains de ces résultats contradictoires peuvent être expliqués par le rapport d’un incident de lésion rénale par opposition aux dommages rénaux prévalents Patients ayant déjà eu une mauvaise fonction rénale avant de recevoir des produits AmB% des patients ont fait des séjours prolongés à l’hôpital En outre, la mort a masqué une tendance Nos résultats ne sont pas surprenants: la limite supérieure de la gamme des taux sériques de créatinine considérés comme normaux peut déjà indiquer une filtration glomérulaire Les coûts différentiels associés à l’insuffisance rénale induite par AmB ont été étudiés par de nombreux groupes [,,] Nous nous sommes concentrés sur la durée du séjour à l’hôpital, car il n’était pas possible d’évaluer directement les aspects économiques de la néphrotoxicité en raison des politiques différentes et changeantes de remboursement des hôpitaux dans différents pays Patients atteints de néphrotoxicité ont été hospitalisés plus longtemps que les patients sans néphrotoxicité; Cette constatation a des répercussions importantes sur l’utilisation globale des ressources dans les établissements où les formulations AmB sont largement utilisées. La présente étude comportait certaines limites, notamment le fait que la définition de la néphrotoxicité influera sur les effets indésirables de la néphrotoxicité. Il a été démontré que l’incidence de la néphrotoxicité lors de la prise de traitement par AmB varie selon la définition et l’étude [,,,,,] Toutes ces études utilisaient l’AmB-d et excluaient la majorité des patients Bien que nous ayons défini la néphrotoxicité comme une augmentation de ⩾% du taux sérique de créatinine au départ, une autre étude l’a définie comme une augmentation de ⩾%, ce qui signifierait que les patients considérés comme néphrotoxiques sur la base de la néphrotoxicité de notre définition serait inclus dans le groupe de comparaison Une autre étude utilisant t La même augmentation que la nôtre a également montré que la néphrotoxicité était associée à une durée de séjour hospitalière plus longue et à une mortalité plus élevée . La présente étude a démontré que l’utilisation d’AmB contribuait à aggraver la fonction rénale, fortement associée à un excès de décès et séjour prolongé à l’hôpital Les mesures visant à réduire la fréquence de la toxicité liée à l’AmB par l’utilisation d’agents antifongiques plus récents et moins toxiques pourraient entraîner une amélioration des résultats du traitement et une diminution de l’utilisation des ressources

Membres du groupe d’étude

Outre les auteurs de la présente étude, les enquêteurs suivants ont participé à l’étude dans chaque pays: en Allemagne, à l’hôpital L Bacchus-Gerybadze Robert Bosch, à Stuttgart, à la Cornely Klinikum der Universität zu Köln, à Cologne, à Egerer Universitätsklinikum de Heidelberg, Heidelberg, R. Nowak Klinikum Chemnitz, Chemnitz, et H. Wandt Klinikum Nürnberg, Nürnberg; en Italie, P Iacopino Centro Unico Régionale Trapianto Midollo Osseo E Terapie Ematoncologiche, Calabre, R Raimondi UO di Ematologia OC San Bortolo, Vicence, M Irone Hôpital Civile San Bortolo, Vicence, et S. Hôpital Mirto V Cervello, Palerme; en Espagne, Hôpital F López Ramón y Cajal, Madrid, Martinez Complejo Universitario Clinique San Carlos, Madrid, Hôpital VC Rayón Suarez Nuestra Señora de Covadonga, Oviedo, Hôpital Garcia de Soria de la Princesa, Madrid, et Hôpital L Vázquez Universitario de Salamanca , Salamanque; et au Royaume-Uni: Hôpital R Chopra Christie, Manchester, Hôpital D Milligan Heartlands, Birmingham, et Université J Sandoe de Leeds, Leeds

Remerciements

Nous remercions Shideh Khorasheh de Syreon, pour sa contribution à la gestion des données pour cette étude; Ritesh Kumar de Merck et Wendy Horn, pour leur aide dans la préparation de ce manuscrit; et les investigateurs qui ont inscrit des patients dans cette étude, comme indiqué dans la section Membres du groupe d’étude. Soutien financier Merck Whitehouse Station, NJ Conflits d’intérêts potentiels L’AJU a reçu un financement de recherche de la part de Schering-Plough; a été consultant pour MSD Sharp & amp; Dohme / Merck, Pfizer, Gilead, Basilea, Astellas et Schering-Plough; et a été membre des bureaux des conférenciers de MSD Sharp & amp; Dohme / Merck, Pfizer, Gilead, Astellas, et Schering-Plough AT a été membre du bureau des conférenciers de Schering-Plough RAB a reçu un financement de recherche de Pfizer; a été consultant pour Pfizer, Gilead, Zeneus, AstraZeneca et Neutec; et a été un membre des bureaux des conférenciers de Pfizer et Gilead WW a reçu un financement de recherche de et est un consultant pour Merck BAG, KJK, et WCG sont des employés de Merck MAS: pas de conflits