Persistance des anticorps après immunisation conjuguée contre le méningocoque du sérogroupe C chez les enfants du primaire du Royaume-Uni et réponse à un rappel: phase d’essai clinique

Contexte Après immunisation avec sérogroupe C vaccin méningococcique MenC conjugué, réponses anticorps et l’efficacité du vaccin sont maintenus chez les adolescents, par opposition à la décroissance rapide chez les jeunes enfants Nous avons étudié la persistance des anticorps sériques bactéricides SBA chez les enfants après vaccination avec vaccin MenC amorcée entre les mois La réponse à un rappel de Hib-MenC conjugué de Haemophilus influenzae de type b-MenC a également été mesurée. Un essai clinique en phase a été mené chez des enfants en bonne santé. Les titres de SBA ont été mesurés avant, mois et année après Hib- Administration MenC Le corrélat de la protection était un titre SBA de ⩾Résultats Un titre SBA de ⩾ a été observé en% [% intervalle de confiance {CI},% -%] des participants âge moyen, années; intervalle moyen depuis l’immunisation MenC, années La proportion avec un titre SBA de ⩾ et le titre moyen géométrique SBA augmentait avec l’âge, de%% IC,% -% à%% CI,% -% et de% CI, – à% CI , -, respectivement, de l’âge moyen à des années Un mois après le rappel de Hib-MenC, tous les participants avaient un titre de SBA de ⩾, qui était maintenu en% à l’année. Conclusions à la suite d’anticorps décroissants, la majorité de – Les enfants au Royaume-Uni ont une protection sérologique inadéquate contre MenC La persistance de l’immunité MenC et la réponse à un rappel Hib-MenC dépend de l’âge à l’amorçage Un rappel était très efficace dans cette cohorte et pourrait soutenir l’immunité de la population contre la maladie MenC Essais contrôlés actuels http: // wwwcontrolled-trialcom identifier: ISRCTN

L’introduction du vaccin conjugué contre le méningocoque MenC conjugué au sérogroupe au Royaume-Uni a été couronnée de succès Une campagne de rattrapage massive ciblant tous les enfants et les jeunes adultes s’est étendue sur plusieurs années dans le cadre de l’introduction simultanée de MenC. vaccin contre le VIH dans le calendrier de vaccination systématique des nourrissons, une dose unique de vaccin MenC a été administrée aux enfants âgés de un an, des doses ont été administrées aux enfants de plusieurs mois et des doses ont été administrées aux nourrissons à des mois et des mois. La surveillance post-vaccination a révélé des taux élevés d’efficacité vaccinale chez les adolescents et les tout-petits , une réduction substantielle du portage , et une augmentation de l’immunité collective Les taux de MenC ont considérablement diminué chez les individus immunisés et non immunisés, et les effets bénéfiques en termes de protection de la population ont b Cependant, une surveillance post-vaccinale supplémentaire a révélé que malgré l’immunogénicité à court terme dans tous les groupes d’âge , l’efficacité du vaccin MenC diminue rapidement chez les enfants. ans d’âge et est associé à une réduction de la proportion d’enfants avec un anticorps sérique bactéricide SBA au-dessus du corrélat de protection sérologique accepté Persistance d’un titre adéquat de SBA post-immunisation plutôt que démonstration d’une réponse anamnestique à un challenge antigénique ultérieur est maintenant considérée comme la clé du maintien de la protection individuelle contre l’invasion rapide de MenC Peu de données sur la persistance à long terme de la postimmunisation Les titres de SBA chez les enfants immunisés avec MenC sont disponibles. Chez les enfants plus âgés En revanche, chez les enfants plus âgés immunisés avec le vaccin MenC à – ans, on trouve des titres soutenus de SBA au-dessus de la corrélation de protection et une efficacité élevée Cependant, il n’y a pas de données publiées, à notre connaissance, s’adressant soit à long terme & gt; années de persistance des titres MenC SBA chez les enfants au Royaume-Uni avec des antécédents documentés de vaccination MenC ou la réponse à une dose de rappel de MenC vaccin dans cette cohorte d’âgeNous avons mesuré les titres MenC SBA et les concentrations d’immunoglobulineGIgG chez les enfants âgés de – ans qui avaient été Nous avons également évalué la réponse de la mémoire au mois et la persistance de l’anticorps à un an après un Haemophilus influenzae type b-MenC conjugué Hib-MenC booster en mesurant les titres MenC SBA et les concentrations d’IgG à ces points de temps supplémentaires

Méthodes

L’objectif principal était d’évaluer la persistance de MenC SBA chez des participants âgés de 7 ans ayant reçu une primo-vaccination MenC lors de la campagne de vaccination de masse MenC du Royaume-Uni. après que les parents ont répondu à une lettre envoyée à tous les parents d’enfants dans le groupe d’âge cible Seuls les enfants en bonne santé ayant reçu toutes les vaccinations programmées au Royaume-Uni, y compris les vaccinations de rattrapage: MenC vacc in – et Hib booster ont été inclus. avait un diagnostic antérieur de méningite confirmée ou suspectée; ont déjà été exposés ou infectés par MenC ou Hib; avait déjà eu une réaction anaphylactique aux composants du vaccin; eu une infection aiguë ou chronique; avait reçu des antibiotiques au cours des derniers jours; avait une température ⩾ ° C au cours des derniers jours; avait reçu des produits sanguins au cours des derniers mois; avait une maladie grave, un trouble de la coagulation, un dysfonctionnement immunitaire ou une anomalie génétique; sont nés à & lt; la gestation des semaines; ou avaient reçu des doses de vaccin anti-Hib ou MenC en plus de celles administrées conformément au calendrier habituel de vaccination au Royaume-Uni ou aux campagnes de rattrapage. L’approbation éthique a été obtenue auprès du Oxfordshire Research Ethics Committee / Q / L’étude a été enregistrée sur http: // www.controlled-trialscom Les antécédents individuels de vaccination MenC de ISRCTNParticipant ont été vérifiés à partir de dossiers médicaux ou de dossiers de vaccination centralisés Les enfants ont été stratifiés en groupes selon leur âge de vaccination MenC à la réception du vaccin MenC au Royaume-Uni – campagne de vaccination de masse et âge à l’enrôlement Tableau Des informations appropriées au développement ont été fournies au participant, et un consentement éclairé écrit a été obtenu de son parent ou représentant légalement autorisé. Un échantillon sanguin A-mL a été obtenu et tous les participants ont reçu une dose unique du rappel Hib-MenC Menitorix; GlaxoSmithKline Vaccins, administré par voie intramusculaire dans le deltoïde avec une aiguille -gauge, -mm Au Royaume-Uni à l’enrôlement, ce vaccin a été homologué pour utilisation chez les enfants âgés de plusieurs mois. Des prélèvements sanguins ont été effectués mois et année après l’administration du Hib-MenC boosterSerological responses Les dosages de MenC SBA, en utilisant le complément de lapin, ont été effectués par le Vaccine Evaluation Unit, Manchester, Royaume-Uni, en utilisant des protocoles standards La souche de référence était CC :: P- ,, et les titres SBA étaient exprimés en réciproque. dilution finale du sérum donnant un% ou plus de destruction à min Un titre de SBA d’au moins a été utilisé comme corrélat sérologique des titres de SBA de protection & lt; La concentration d’IgG spécifiques du polysaccharide MenC dans le sérum a été déterminée à l’aide d’un dosage immuno-enzymatique à l’Oxford Vaccine Group, Université d’Oxford, comme décrit ailleurs Le personnel de laboratoire des deux laboratoires était aveugle à l’âge des participants et répartition des groupesAnalyse statistique L’objectif principal de la présente étude était de déterminer la proportion de participants au total et dans chaque groupe qui avait un titre de SBA de ⩾ six ans après l’immunisation avec le vaccin MenC; % Les intervalles de confiance ont été calculés en utilisant la méthode binomiale exacte. En outre, les titres moyens géométriques SBA GMT ont été calculés pour chaque groupe. Chaque titre mesuré a été transformé logarithmiquement pour analyse. Les CI% bilatéraux ont été construits par rétrotransformation de l’IC pour la moyenne de les résultats d’essai transformés logarithmiquement, calculés à l’aide de la distribution t de Student Les objectifs secondaires de cette étude comprenaient l’évaluation des concentrations moyennes géométriques des IgG GMCs années après la réception du vaccin MenC base En outre, la proportion de participants avec un titre SBA de ⩾ et un titre SBA de ⩾ ainsi que les GMT SBA et les GMC IgG mois et année après l’administration du rappel Hib-MenC ont été calculés; Les CI ont été calculées comme décrit ci-dessus. Toutes les concentrations d’anticorps ont été log-transformées pour l’analyse.Analyse de la variance a été utilisée pour comparer les concentrations de base, à savoir, l’évaluation de la persistance des anticorps après des amorces entre les groupes. , ajustement pour les mesures de base Le test x a été utilisé pour comparer les taux de protectionTous les participants inscrits ont été inclus dans l’analyse démographique L’analyse a été effectuée sur toutes les données disponibles Cependant, les participants ont été exclus de l’analyse pour l’inscription inappropriée. Des analyses de sensibilité ont également été effectuées avec tous les participants inclus et avec ceux qui ont eu une violation du protocole exclus. Les résultats sont restés cohérents avec la conclusion globale. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Excel Microsoft Office, version logicielle Stata; StataCorp, et la version du logiciel SAS

Résultats

Parmi les familles approchées, ont répondu; fourni des réponses favorables et ont été évalués pour l’admissibilité des participants inscrits, a reçu le booster Hib-MenC; % ont été inclus dans l’analyse et% ont complété toutes les visites d’étude. Tableau et figure L’âge moyen à l’inscription était de plusieurs années; L’âge moyen à la primovaccination MenC variait d’un groupe à l’autre, et l’intervalle moyen depuis l’immunisation MenC était l’écart-type des années, années. La vaccination MenC avait tendance à être pratiquée un peu plus récemment chez les plus âgés. groupe d’âge, – années Tableau Objectif principal La proportion de participants avec un titre SBA de GM et SBA GMT ans après la base de vaccination MenC ont été calculés par groupe d’âge Tableau Dans l’ensemble,% [% IC,% -%] des participants avaient un titre SBA de ⩾ intervalle,% [% IC,% -%] dans le groupe à% [% CI,% -%] dans le groupe; tester la tendance dans les groupes, P & lt; Les niveaux d’anticorps différaient selon l’âge: un titre SBA de ⩾ a été trouvé dans%% CI,% -% des participants dans les groupes et; %% CI,% -% dans les groupes -; et%% IC,% -% dans le groupe Il y avait de fortes preuves d’une tendance à l’augmentation des GMT SBA avec l’âge au MenC priming P & lt; Objectifs secondaires Il y avait des différences liées à l’âge similaires dans GMCs IgG à la ligne de base, μg / mL dans le groupe à μg / mL dans le groupe, respectivement Tableau Réponses immunitaires dépendant de l’âge ont été observées mois après le rappel Hib-MenC; tous les participants avaient un SBA de ⩾ et une gamme GMT SBA élevée, -, les réponses Anamnestic IgG GMC étaient évidentes, bien que la tendance dans les groupes d’âge ne soit pas significative Un an après le rappel Hib-MenC,% des participants avaient encore un titre SBA le corrélat sérologique de la protection et les réponses dépendantes de l’âge ont persisté, comme le prouvent seulement%% IC,% -% des participants du groupe ayant un titre SBA de ⩾, comparé à%% CI,% -% des participants du groupe SBA GMT et IgG GMCs augmentation dans les groupes d’âge test de tendance, P & lt; et P =, respectivement

Discussion

l réactions et facteurs microenvironnementaux sous-optimaux dans le tissu lymphoïde et la moelle osseuse Les réponses anamnestiques ou anamnestiques sont susceptibles d’être de moindre ampleur chez les jeunes enfants, pour lesquels moins de lymphocytes B mémoire préexistants sont disponibles pour la réponse immunitaire secondaire. MenC vaccin a montré qu’il n’y avait pas de différence dans la proportion d’enfants – ans avec des titres SBA au-dessus de la corrélation des données de protection Royaume-Uni et que le portage nasopharyngé chez les enfants & lt; Les données norvégiennes suggèrent que l’acquisition d’une immunité naturelle avec l’âge ou l’amorçage du portage rhino-pharyngien sont peu probables pour expliquer les réponses immunitaires plus importantes dans les groupes plus âgés. Notre étude a été conçue pour évaluer la persistance des anticorps après immunisation MenC Étant donné qu’un taux de couverture vaccinale de ~% a été atteint dans les cohortes ciblées , il est peu probable que nos résultats surestiment significativement la proportion de titres SBA au-dessus du corrélat de protection dans la populationEn réponse à l’inquiétude au sujet de la diminution rapide de la protection contre la maladie MenC après l’amorçage pendant la petite enfance, au Royaume-Uni a introduit un rappel Hib-MenC au cours de la deuxième année de vie, et au Canada a recommandé ce rappel si amorçage à & lt; mois d’inquiétude, des données récentes indiquent que les anticorps diminuent rapidement après ce rappel pendant la deuxième année de vie, confirmant ainsi notre observation selon laquelle les réponses immunitaires restent sous-optimales chez les enfants d’âge préscolaire Nos données suggèrent qu’à la fin de la plupart des enfants au Royaume-Uni, les sujets âgés de plus de 5 ans étaient sensibles à la maladie invasive MenC et au portage, en particulier ceux qui avaient reçu le vaccin MenC à la date & lt; Dans les pays comme les Pays-Bas et l’Australie, qui ne donnent qu’une seule dose de vaccin MenC à l’âge comparable au groupe Par conséquent, sans un rappel, la grande majorité des adolescents d’un groupe d’âge hautement prédisposé à l’ère prévaccine dans ces pays sont susceptibles d’être sensibles à la maladie MenC. Nous avons récemment proposé que L’immunité actuelle de la population au Royaume-Uni est le résultat à la fois de la protection directe des jeunes adultes par leur propre immunité induite par le vaccin immunisée dans la campagne de vaccination de masse MenC – en âge et maintenant autour des années et protection indirecte contre le blocage immunitaire. transmission d’adolescents et de parents immunisés à des adolescents et des enfants vulnérables Par conséquent, l’affaiblissement de l’immunité est actuellement par immunité collective dans tous les pays qui ont utilisé une campagne de rattrapage et, par conséquent, il n’y a plus de maladie significative dans les cohortes d’enfants décrites dans cette étude dont l’immunité a diminué. il n’est pas urgent de stimuler davantage l’immunité de la population Cependant, cette situation ne devrait pas rester statique, car la cohorte réceptive redeviendra l’adolescent et les parents transmetteurs. Les réponses de rappel prolongées excellentes démontrées chez les enfants primés dans cette étude Un rappel opportun de MenC administré à un âge plus avancé, par exemple avec des vaccins préscolaires ou adolescents de routine, pourrait fournir une protection plus durable à la fois directement à l’enfant plus âgé ou à l’adolescent qui a été immunisé et indirect à l’enfant plus jeune. Cette stratégie pourrait également permettre l’élimination rentable ou plus de doses chez le nourrisson Un modèle qui incorpore à la fois l’immunité collective et l’immunité décroissante pour déterminer le nombre de cas de méningococcie évités comparativement à différentes stratégies de vaccination basées sur l’épidémiologie canadienne et a trouvé un% de réduction de la méningococcie invasive si le vaccin MenC a été administré à des années et En avril, le Comité consultatif national de l’immunisation au Canada a recommandé qu’une dose de vaccins conjugués contre le méningocoque du sérogroupe C monovalent C ou du vaccin antirétroviral quadrivalent soit incorporée dans le calendrier de routine, peu importe les doses précédentes. Les données décrites ici fournissent la première preuve complète soutenant l’introduction d’une dose de rappel de vaccin pour les cohortes d’enfants qui ont été immunisées avec le vaccin monovalent MenC avant l’âge scolaire Le rappel d’adolescent devrait assurer l’immunité soutenue de la population contre cette maladie dévastatrice et shou ld peut maintenant être considéré dans tous les pays qui ont introduit le vaccin MenC dans leurs calendriers de vaccination systématique des enfants pour prévenir une résurgence de la maladie dans les décennies à venir.

Remerciements

Nous sommes reconnaissants envers les participants à l’étude, sans qui cette étude n’aurait pas été possible. Nous sommes également reconnaissants envers Diane Kirby et Victoria Mills, qui ont contribué à l’inscription et à la collecte d’échantillons auprès de nombreux participants à cette étude; Emma Godfrey, qui a obtenu les antécédents de vaccination du participant et a participé à des visites d’étude; Nous remercions également le Dr Elizabeth Clutterbuck, qui a contribué au développement du sérogroupe C, ainsi que le Laboratoire de l’Agence de protection de la santé, à Manchester, pour la réalisation de tests sériques bactéricides. Institut de recherche en santé Centre de recherche biomédicale Oxford, NIHR Thames Valley Réseau de recherche local complet, GlaxoSmithKline Vaccins, et la Société européenne des maladies infectieuses pédiatriques AJP est un investigateur de Jenner InstitutePotential conflits d’intérêts L’étude a été financée en partie par GlaxoSmithKline AJP a conduit des essais cliniques au nom de l’Université d’Oxford parrainée par les fabricants de vaccins, AJP n’accepte aucun paiement personnel de la part des fabricants de vaccins; les honoraires, les frais de voyage et les subventions pour soutenir les activités éducatives sont versés à un fonds éducatif / administratif détenu par le Département de pédiatrie de l’Université d’Oxford RB a reçu une assistance pour assister à des réunions scientifiques de Wyeth, Novartis, Sanofi Pasteur et Baxter Bioscience et a été consultant ad hoc pour Wyeth, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi Pasteur et Baxter Bioscience. Les honoraires reçus pour la consultation, l’enseignement et l’écriture sont versés directement au fonds de dotation RB du National Health Centre et de Manchester. a effectué des recherches contractuelles pour le compte de l’Agence de protection de la santé financée par Wyeth, Novartis Vaccines, Baxter Bioscience, GlaxoSmithKline, Sanofi Pasteur, Alexion Pharmaceuticals, Emergent Europe et Merck Tous les autres auteurs: aucun conflit