SARs chez les transporteurs de monoamine d’une nouvelle série d’analogues du modafinil

Modafinil {(±) 1, 2 – [(diphenylmethyl) sulfinyl] acétamide} est utilisé cliniquement comme agent stimulant le réveil pour le traitement de la narcolepsie et d’autres troubles du sommeil1. Le modafinil a été décrit comme un psychostimulant, mais ne semble pas être assimilable à l’amphétamine ni dans son profil pharmacologique ni dans son mécanisme d’action2. Le modafinil a récemment attiré l’attention sur le traitement de la cocaïne3,4 et de la dépendance à la méthamphétamine5. De plus, l’accent naissant sur la déficience cognitive a récemment attiré l’attention sur le traitement de la dysfonction cognitive. dans les troubles neuropsychiatriques, y compris la dépendance, a stimulé les enquêtes sur les effets pro-cognitifs potentiels de modafinil.6,7 Les mécanismes d’action par lesquels modafinil produit ses effets de stimulation du sillage et de psychostimulation semblent complexes et n’ont pas été clairement définis. Plusieurs études suggèrent que le modafinil module l’activité de l’hypocrétine, de l’histamine, de l’acide adrénergique, de l’acide aminobutyrique (GABA) et / ou du récepteur du glutamate.1,8 De plus, il a été démontré que le modafinil se lie à la dopamine transporteur (DAT) et de bloquer la recapture de la dopamine à la fois in vitro et in vivo, bien que avec une faible affinité par rapport à la cocaïne.9 Récemment, des études sur des sujets humains, utilisant la tomographie par émission de positons (PET), montrent la liaison au modafinil DAT, conduisant à la spéculation que le modafinil peut avoir un potentiel d’abus. Cependant, les résultats d’études animales ont été équivoques avec au moins une étude sur les stimulants humains signalant des effets semblables à la cocaïne du modafinil17, alors que la plupart des études indiquent une faible responsabilité pour les abus.18Modafinil est structurellement différent des stimulants, tels que en tant que méthamphétamine, et contient un groupe sulfoxyde asymétrique (figure ​ (figure1) .1). Il a d’abord été prescrit cliniquement sous le nom de racémate (Provigil), car les deux isomères étaient supposés contribuer à ses effets pharmacologiques19. Cependant, des études plus récentes suggèrent que le R – (−) – modafinil est le plus métaboliquement stable et le plus longtemps énantiomère agissant [Armodafinil; R – (−) – 1] .20 − 22 Les études pharmacologiques comparatives avec le modafinil, ses énantiomères et ses analogues structuraux ne sont pas apparues dans la littérature ni aucune étude détaillée de la structure et de la relation d’activité (SAR) des cibles pharmacologiques suggérées. Par conséquent, dans la présente étude, nous avons synthétisé les énantiomères R et S du modafinil et plusieurs ensembles d’analogues structuraux et avons comparé leurs affinités de liaison aux transporteurs de monoamine: DAT, sérotonine (SERT) et norépinéphrine (NET). Nous avons d’abord synthétisé des analogues para-halogéno-substitués, car les analogues benztropine [3 &#x003b1 ;- (diphénylméthoxy) tropane] substitués par F et Cl, qui ont également un motif structurel biphényle, présentent une plus grande affinité au DAT que le parent non substitué En outre, plusieurs analogues F et Cl du modafinil ont été signalés comme étant «stimulants», bien qu’aucune donnée de liaison n’ait été rapportée24,25. En outre, l’état optimal de S-oxydation pour la liaison du transporteur de la monoamine a été n’a pas été décrite, bien que le remplacement de cette fonction par un groupe carbonyle ait été rapporté24. Enfin, la modification de l’amide terminal par substitution et / ou réduction en l’aminé est rapportée ici.En plus de la synthèse et des profils de liaison in vitro des nouveaux composés résultants, nous rapportons pour la première fois les effets comportementaux comparatifs de (±) -, R – (−) -, et S – (+) -modafinil à cocaïne.Figure 1 Le modafinil racémique et ses énantiomères.R – (−) – et S – (+) – modafinil énantiomères ont été synthétisés selon la procédure de la littérature, 26 avec des modifications mineures décrites dans la section expérimentale dans le soutien Information. La synthèse du nouveau sulfinylacétamide 5b para-halogéno-substitué a été réalisée comme décrit dans le schéma 1. Les dihalophénylméthanols 2b ont été couplés avec de l’acide thioglycolique dans l’acide trifluoroacétique, ce qui a été suivi de l’estérification des acides carboxyliques résultants 3b. Les esters ont ensuite été soumis à une aminolyse pour obtenir les thioacétamides 4b & spplus avec un rendement de 92%. L’oxydation du thioéther a été réalisée en utilisant du peroxyde d’hydrogène (30%) dans une solution d’acide acétique et de méthanol pour donner des sulfinylacétamides 5b et 76% de rendement. Schéma 1 Synthèse d’analogues de ModafinilLes sulfinylacétamides N-substitués 7a &#xl2212; l ont été obtenus par (1) amidation d’acides carboxyliques 3a et # d2212; d en utilisant les amines respectives et CDI pour obtenir les amides 6a et suivis par (2) l’oxydation de la fraction thioéther pour donner les 7a &#x02212 désirés; l comme indiqué sur le schéma 2. Les sulfinyléthanamines N-substituées 9a et 1212 ont été obtenues par réduction de 6h, 7l, 7a et 6c, respectivement, en utilisant de l’alane en un rendement de 89% pour donner 8a & d; , suivie par l’oxydation de la fraction thioéther comme décrit dans le schéma 1 dans 60% de rendement.Schéma 2Synthèse des analogues de modafinil Dans cette étude, nous avons synthétisé une série d’analogues (±) – modafinil dans lequel (1) para- halo-substituants ont été ajoutés aux anneaux d’aryle, (2) la fonction sulfoxyde a été enlevée, et (3) t Le groupe amide primaire a été remplacé par des amides secondaires et tertiaires et des amines selon les stratégies synthétiques décrites dans les schémas 1 et 2. Les analogues aminés ont également été conçus pour améliorer la solubilité dans l’eau, par la formation de sels. . Tous les composés finaux ont été évalués pour la liaison au DAT, NET et SERT dans des membranes de cerveau de rat, en utilisant des méthodes décrites précédemment.27 Ces résultats peuvent être trouvés dans le Tableau 1 thyréotoxicose. Tableau 1 Données de liaison pour Modafinil Analogues Une énantiosélectivité modeste a été observée pour le R- ( −) – et S – (+) – modafinil, au DAT, avec l’énantiomère R – (−) ayant une affinité légèrement plus élevée que le S. Tous les analogues étaient des mélanges racémiques, et aucun ne présentait de liaison comparable affinités à la cocaïne (Ki = 71,8 nM) pour le DAT, bien que plusieurs aient montré une plus grande affinité que le composé parent. Le motif S = O semble être optimal pour la liaison au DAT, sauf lorsque l’amide terminal est substitué, par exemple, N (CH3) 2, bien que la réduction du sulfoxyde n’ait pas sensiblement diminué les affinités de liaison. Fait intéressant, à l’exception de 4b − d, l’affinité de liaison à la DAT augmente typiquement dans chaque série avec une substitution d’halogène à la position para des deux anneaux dans l’ordre: H ≤ F < Cl < Br, contrairement aux analogues substitués de manière comparable dans la série benztropine, qui se lient également au DAT. Dans cette série, l'ordre des affinités est Br < H < Cl < F.29 Les amides tertiaires des analogues du modafinil étaient généralement moins bien tolérés au DAT, tandis que les amines présentaient des affinités de liaison plus élevées que les analogues amides, en particulier l'analogue N-propylphényle (9a), qui était l'analogue le plus puissant de la série. La plupart des composés étaient moins ou inactifs au SERT et NET, sauf le seul composé sélectif SERT, 9d.Plusieurs des composés ont été évalués pour l'activité stimulant locomoteur, en utilisant des méthodes précédemment décrites.30 Chacun des médicaments étudiés a augmenté l'activité locomotrice chez les souris à quelque temps après leur injection (Figure ​ (Figure2) .2). Les effets maximaux de la cocaïne étaient les plus importants parmi les médicaments et ont été sensiblement diminués 1 h après l'injection et absents par la suite. (±) - Le modafinil et les énantiomères R - (−) - et S - (+) - ont également augmenté l'activité locomotrice, mais moins que la cocaïne. En outre, les diminutions avec le temps après l'injection étaient moins prononcées et évidentes jusqu'à 4 h après l'injection. Au contraire, l'analogue de para-chlorosulfinylacétamide 5c n'a eu aucun effet immédiatement après l'injection ou dans la seconde heure après l'injection. Cependant, dans les troisième et quatrième heures, un effet stimulant modeste était évident à la dose la plus élevée étudiée.Figure 2Dose effets dépendants de (±) - 1, ses énantiomères R-1 et S-1, et 5c sur la locomotion activité chez la souris. Ordinateurs: l'activité locomotrice horizontale compte après l'administration du médicament en nombre de coups par minute. Abscisses: dose de médicament en mg / kg, échelle logarithmique. Chacun ... En résumé, une série d'analogues de modafinil ont été synthétisés et évalués pour la liaison à DAT, NET et SERT.Les SAR suggèrent des interactions de liaison au DAT qui semblent contraster avec les analogues de la benztropine, qui ont également un motif structurel biphényle. Des études sur l'activité locomotrice chez la souris suggèrent des effets stimulants comportementaux, bien que l'efficacité des médicaments étudiés soit inférieure à celle de la cocaïne mais supérieure à celle de nombreux analogues de la benztropine (voir référence (30) pour comparaison). Les résultats de ces études justifient un examen plus approfondi de ces analogues et d'autres analogues du modafinil dans des modèles animaux supplémentaires d'abus de psychostimulants.