Infections par le virus respiratoire dans la greffe de cellules souches hématopoïétiques pédiatriques

Les infections respiratoires virales RVI sont devenues un problème de plus en plus important dans la transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Une analyse rétrospective des patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques à l’hôpital St Jude pour enfants de janvier à décembre a été effectuée. au cours de l’année suivant chaque HSCT, et l’analyse a été faite pour le premier RVI seulement Trente-deux pour cent des cas de HSCT ont développé un RVI pendant la première année post-HSCT La cause la plus fréquente de RVI était le type parainfluenza humain. Déterminer l’association entre les facteurs de risque et l’incidence cumulative de RVI Les virus respiratoires sont des causes fréquentes d’infections dans la première année post-HSCT dans la population pédiatrique Seule la greffe allogénique et le degré de réaction du greffon contre l’hôte aiguë ou chronique sont statistiquement significatives facteurs de risque pour RVI

Les infections respiratoires chez les patients atteints de TCSH ont été attribuées à des bactéries, des champignons et d’autres agents pathogènes opportunistes En ce qui concerne les virus, l’accent a été mis principalement sur le cytomégalovirus. Le CMV et, dans une moindre mesure, les adénovirus [, -] Les virus respiratoires communautaires tels que le virus respiratoire syncytial RSV, la grippe, le virus parainfluenza humain hPIV et les picornavirus sont reconnus comme causes importantes de maladies respiratoires chez le receveur HSCT adulte caractéristiques des infections virales respiratoires Les RVI chez les patients immunodéprimés sont une fréquence élevée d’acquisition nosocomiale, une persistance prolongée de l’infection, une fréquence élevée de progression vers la pneumonie et un taux élevé de mortalité Il y a peu d’informations concernant les RVI dans la population HSCT pédiatrique. ,] Pour évaluer le fardeau de la maladie causée par les RVIs en HSCT pédiatrique récipiendaires, nous avons évalué rétrospectivement ce groupe de patients à l’Hôpital de recherche pour enfants St Jude SJCRH pendant des années consécutives La présente étude décrit l’incidence cumulative, les caractéristiques cliniques, les facteurs de risque et les résultats des RVI pendant la première année après la greffe chez les patients pédiatriques.

Méthodes

Les isolats viraux respiratoires étaient associés à des symptômes respiratoires, à l’exception des cas d’infections adénovirales asymptomatiques qui n’étaient pas incluses dans le groupe RVI. Méthodes de transplantation Tous les patients ont été soumis à un conditionnement antinéoplasique et immunosuppresseur, selon le cas. [HS] allopathique recevant une prophylaxie et un traitement contre la maladie du greffon contre l’hôte GVHD comme décrit ailleurs Les membres de la famille mésappariés MFM et transplants MUD non apparentés appariés ont été appauvris en cellules T Les patients ont été placés Dans des chambres individuelles avec filtration à haute efficacité des particules, des précautions strictes de lavage des mains ont été suivies. Des antibactériens systémiques et antifongiques ont été utilisés de manière routinière. Le ganciclovir a été administré en prophylaxie contre le CMV après la prise de greffe et continue jusqu’au jour. Les patients positifs au CMV ou ayant reçu une transplantation d’un immunoglobulin IV prophylactique administré par un donneur CMV ont été utilisés systématiquement chez les greffés allogéniques, chaque semaine depuis la transplantation jusqu’à plusieurs jours après la greffe et ensuite chaque mois après la transplantation chez les receveurs MUD et MFM. L’infection virale respiratoire a été définie comme l’identification en laboratoire d’un agent pathogène respiratoire en association avec l’apparition ou l’exacerbation de symptômes respiratoires. L’URI a été définie comme la présence de coryza, de pharyngite, de sinusite et / ou de toux. Maladie des voies respiratoires inférieures LRI était définie par la présence de stridor, respiration sifflante, hypoxie ou pneumonie avec un nouvel infiltrat radiographique. Les infections étaient considérées comme nosocomiales lorsqu’elles se développaient ≤ h après hospitalisation. Les infections adénovirales étaient définies selon des critères établis et non divisées en communauté ou hôpital acquis, parce que Ce virus peut se réactiver de manière endogène La GVHD aiguë et chronique a été définie et notée selon les critères publiés. La GVH aiguë légère a été décrite comme étant de grade ou de grade modéré et la GVH aiguë sévère comme grade ou Neutropénie définie comme un nombre absolu. de & lt; neutrophiles et formes de bande / ¼L de sang Engraftment a été défini comme la présence de & gt; neutrophiles et formes de bande / ¼L de sang sur jours consécutifs Techniques de surveillance Les cultures virales de surveillance ont été obtenues deux fois par semaine pendant l’hospitalisation de la gorge, du nasopharynx et du sang. Ces cultures, ainsi que trachéale, lavage broncho-alvéolaire BAL et échantillons pleuraux Les échantillons de biopsie pulmonaire et d’autopsie ont été systématiquement envoyés en culture virale. Des prélèvements nasopharyngés en culture ont été obtenus en clinique externe. Les patients ayant des cultures positives ont obtenu des cultures de suivi jusqu’à obtention d’une croissance virale.L’anticorps fluorescent FA et la culture virale ont été réalisés. tous les échantillons naso-pharyngés sur écouvillon ont été prélevés avec un écouvillon Dacron flexible et transportés en mL de sérum physiologique stérile. Des spécimens pour la culture virale des sites respiratoires ont été placés dans des mL de milieu de transport viral. Les échantillons ont été transportés au laboratoire sur glace et inocu cellules cellulaires de carcinome pulmonaire humain [A], cellules de carcinome épidermoïde laryngé humain [HEp-], cellules de tissu pulmonaire embryonnaire humain [MRC] et cellules de rein de singe rhésus [RMK] Des lignées cellulaires ont été observées pendant plusieurs jours pour un effet cytopathogène. Des tests de flacons de Shell ont été effectués pour améliorer le temps de détection des hPIV, de la grippe et du RSV. Hemadsorption HA coloration a été effectuée et jours de culture FA a également été effectuée pour confirmer les cultures positives ou HA colorationStatistical analysis Pour l’analyse, les cas de HSCT ont été identifiés avait HSCT & gt; Nous avons évalué l’incidence cumulative de tout type de RVI. Le temps pendant lequel un patient était à risque de présenter un RVI était défini comme le temps écoulé entre la date de n’importe quel type d’IVR, la date du décès ou le suivi de la date de l’année, selon la première éventualité Le décès dû à une cause était considéré comme un risque concurrent Pour l’analyse du type spécifique du premier RVI, une fois un RVI identifié Les méthodes décrites par Pentice et Gray ont été utilisées pour estimer l’IC des RVI et pour comparer l’IC des RVI entre les facteurs de risque, respectivement Les facteurs de risque que nous avons évalués étaient le groupe d’âge , sexe, type de HSCT, saison de la HSCT, et non gravité ou grades – vs grades et de GVHD Pour l’évaluation du groupe d’âge, les patients ont été répartis comme suit: -, – et & gt; ans Les saisons ont été divisées par groupes de mois civils, avec l’hiver incluant janvier à mars et ainsi de suite pour les autres saisons

Résultats

Les caractéristiques des patients inclus dans l’étude sont énumérées dans le tableau Il y avait une légère prédominance des mâles, et la distribution raciale reflète la population traitée à SJCRH Les patients ont subi une HSCT pour une variété de maladies qui comprenaient hémopathies malignes, tumeurs solides ainsi que d’autres affections incluant la drépanocytose, les troubles métaboliques et le tableau d’immunodéficit primaire

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques de l’infection virale respiratoire RVI et greffe de cellules souches hématopoïétiques Patients HSCTTable View largeTélécharger slideCaractéristiques de l’infection virale respiratoire RVI et greffe de cellules souches hématopoïétiques Patients HSCTDurant la première année post-HSCT, des épisodes de RVI ont été diagnostiqués Quatre patients avaient des RVI non simultanés première année post-HSCT; cependant, seul le premier épisode a été inclus dans l’analyse statistique. Ces épisodes ont été inclus dans le nombre total d’isolats et la description des caractéristiques cliniques et du tableau des résultats. Les hPIV étaient les virus les plus fréquemment isolés, suivis par% d’adénovirus, influenza A%, et RSV%; table

Tableau View largeTélécharger la lameCaractéristiques cliniques et résultats des épisodes d’infection virale respiratoire RVI pendant la première année de greffe de cellules souches post-hématopoïétiques HSCTTable View largeTélécharger slideCliniques et résultats cliniques pour les épisodes d’infection virale respiratoire RVI pendant la première année post-transplantation de cellules souches hématopoïétiques Les virus respiratoires ont généralement été isolés au cours de la saison où ils surviennent normalement chez des hôtes pédiatriques en bonne santé. Les virus grippaux ont été isolés en hiver, le hPIV – prédominant au printemps et en été, les autres virus parainfluenza chez les enfants. l’automne, et le RSV a eu tendance à se produire au début de l’hiver. En revanche, l’adénovirus s’est produit toute l’année tératologique.

Il y avait des cas d’infection par le hPIV, avec des patients présentant exclusivement des URI Les patients qui avaient une infection nosocomiale ont évolué vers une pneumonie, et parmi eux l’excrétion prolongée du virus, pendant des jours et des jours, avec persistance de Symptômes respiratoires Seul patient présentant un croup Deux patients ont dû être admis à l’unité de soins intensifs, dont deux avec pneumonie et avec croup Deux des patients avec pneumonie ont reçu un traitement par ribavirine L’un d’entre eux a nécessité une assistance ventilatoire et est décédé d’une pneumonie à hPIV. Deux patients ont été infectés par hPIV-, tous deux acquis en milieu hospitalier, pendant la phase neutropénique aux jours et aux jours post-transplantation, respectivement. Les deux ont commencé avec les symptômes de l’URI et ont évolué vers une pneumonie. les deux ont survécu à l’infection. Il y a eu des cas d’infection par le hPIV, tous en allogénique. Patients HSCT Tous ont été hospitalisés, entre les jours et post-HSCT Tous ont présenté des symptômes d’URI, avec progressent vers la pneumonie et développent pneumonie et croup Bien que le patient ait besoin d’une ventilation mécanique, aucun n’a reçu de ribavirine et tous ont survécu à l’infectionAdenovirus Il y a eu des infections adénovirales chez quatre patients, et seuls des échantillons des voies respiratoires ont été isolés chez l’adénovirus. Deux patients avaient des signes de maladie adénovirale disséminée avec atteinte des voies respiratoires inférieures nécessitant un soutien aux soins intensifs. Les patients infectés ont reçu la ribavirine mais sont décédés malgré la grippe. Six patients ont été infectés par la grippe A – dans tous les cas, l’infection a été acquise dans la communauté – entre cinq jours et cinq mois après la greffe. les patients avaient clinique ou rad Le traitement par ostéoporose a montré que le patient présentait une infection nosocomiale le jour suivant la greffe et évoluait rapidement vers une pneumonie et une insuffisance respiratoire. Malgré une thérapie de soutien intensive et un traitement compatissant avec le zanamivir, le patient a expiré des complications de la pneumonie grippale B. les patients étaient infectés par le RSV; Tous ont contracté l’infection en ambulatoire entre les jours et la post-CSH Trois de ces patients ont été réadmis à l’hôpital pour recevoir un traitement par ribavirine en aérosol. Tous les patients infectés par le VRS présentaient des symptômes exclusivement URI avec des radiographies thoraciques normales et aucun d’entre eux n’a évolué vers une pneumonie. L’acquisition de RVI a semblé être également répartie parmi les phases décrites de récupération immunologique post-HSCT Un tiers des infections s’est produit pendant les jours de phase neutropenic -, les jours tôt de phase de greffe -, et le Les risques de développement de LRI semblent être plus élevés, cependant, si l’IVR a été acquise avant la prise de greffe. Parmi les patients qui ont développé une pré-prise de RVI,% ont progressé à LRI, comparé aux patients% en développement. LRI si leur RVI a été acquise après la prise de greffe P =, le test exact de Fisher De ces patients qui ont progressé à LRI après Le taux d’acquisition variait selon le type de virus et les infections à hPIV survenant tôt après la greffe, les adénovirus se produisant pendant toute la période de la greffe et le VRS et la grippe A L’IC pour le développement du premier RVI à l’année post-transplantation était de ±% tableau Facteurs de risque Une analyse univariée a été effectuée pour déterminer les facteurs de risque d’IVR après HSCT. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative sur l’IC du premier RVI parmi le sexe P =, groupe d’âge P =, et saison de la HSCT P =; cependant, le type de greffe est fortement corrélé avec l’apparition de RVI, avec des receveurs de greffe allogéniques ayant un CI plus élevé que les patients transplantés autologues P & lt; ; En outre, les receveurs de greffe allogénique de grade GVHD avaient également un IC de RVI significativement plus élevé que les receveurs de greffe allogénique sans ou de grade ou GVHD. P = Mortalité Dix des patients avec RVI sont morts dans la première année après la transplantation, pour une taux de létalité CFR de% que CFR est assez similaire à la CFR observée dans l’ensemble de la population de transplantation au cours de la même période [%] de patients de ces décès, seulement étaient directement attribuables à un RVI, cas chacun de la grippe B , hPIV-, et adénovirus Ainsi, le taux global de CFR attribuable à RVI était de% de mortalité de RVI ayant tendance à se produire avec des infections acquises au début de la période de transplantation, jour après jour.

Discussion

Patients Au cours de la période étudiée, des cas de pneumonie à CMV et de pneumonie à virus varicelle-zona ont démontré l’importance des virus respiratoires comme source de morbidité chez les patients atteints de HSCT lorsque la prophylaxie par le ganciclovir est couramment utilisée. des isolats de hPIV, en particulier de type, chez les patients avec RVI Ceci est plus élevé que ce qui a été rapporté dans les séries précédentes de patients HSCT mais similaire à ce qui a été rapporté dans certaines séries adultes. l’incidence du VRS était faible comparativement aux séries adultes où le VRS était le virus prédominant Une explication pourrait être le fait que nous n’avions aucune infection nosocomiale et VRS par rapport aux études chez les adultes où des éclosions importantes avec ces virus ont été décrites. les données provenant de séries de TCSH chez les adultes indiquent que% -% de toutes les infections par le VRS et le virus de la grippe A étaient des nosocomies Nous avons trouvé le hPIV comme pathogène nosocomial prédominant, bien que nous n’ayons pas pu identifier de foyer au cours de la période d’étude. L’autre faible explication des RVIs dans cette population est la possibilité que dans les cas légers d’URI, les patients ne consultent pas. attention Un autre facteur pourrait être l’utilisation systématique des IgIV au cours de la période d’étude qui aurait pu prévenir certains cas d’IVR. L’ase n’était pas un facteur de risque pour l’acquisition des RVIs. Il n’y avait pas de prédominance des jeunes enfants comme dans la population pédiatrique normale. L’une de nos hypothèses consistait à établir si les patients subissant une TCSH pendant les mois d’hiver présentaient une incidence plus élevée d’IVR. Cela ne semblait pas être le cas, l’incidence des IVR étant semblable entre les différentes saisons. Toute l’année devrait être considérée comme un risque élevé d’IVR chez les enfants atteints de TCSH, certains virus comme le VRS et les virus grippaux l’hiver, le hPIV le fait à la fin du printemps, en été et à l’automne, et les adénovirus survenant tout au long de l’année. Les seuls facteurs de risque statistiquement significatifs pour les IVR sont le receveur d’une greffe allogénique et le développement d’une sévère maladie GVHD. Il peut également être lié à des séjours hospitaliers plus longs et, par conséquent, à une plus grande fréquence de culture virale chez les patients atteints de GVH. Ces facteurs de risque ont également été identifiés dans de plus petites régions. Les taux de morbidité et de mortalité associés aux RVI étaient substantiels Plus d’un quart de ces infections étaient compliquées de pneumonie et ~% étaient compliquées par le croup. La progression de la pneumonie lorsque l’IVR a eu lieu dans les premiers jours après la transplantation% était similaire à ce qui a été rapporté chez les adultes% -%, mais le résultat semble être meilleur L’absence de taux d’IVC spécifiques chez les adultes recevant une greffe de CSH ne permet pas de comparaison directe entre les séries et les populations adultes. La mortalité des patients recevant un RVI dans notre étude était de% de patients, ce qui est similaire au taux de CFR rapporté dans une série récente de patients HSCT pédiatriques Les patients transplantés d’organes solides pédiatriques ont également été rapportés comme ayant un pourcentage de CFR similaire pour les IVRs communautaires Les comparaisons avec cette population doivent être effectuées avec prudence. Cependant, en raison des différences probables dans les techniques de surveillance, le CFR dans notre étude est inférieur au CFR% -% rapporté dans les séries publiées de populations adultes [, -] Deux des décès dans notre étude ont eu lieu chez des patients infectés très tôt au cours de la période de transplantation Nous serions d’accord avec les recommandations antérieures de retarder la greffe, lorsque cela est possible, jusqu’à ce que les signes et les symptômes de l’URI se soient résolus Cette série des mesures préventives telles que l’isolation stricte et la vaccination antigrippale du personnel et des familles doivent être observées Les patients doivent subir un dépistage des symptômes respiratoires et des cultures virales doivent être réalisées dès que les symptômes se développent Les patients, le personnel et les membres de la famille présentant de nouveaux symptômes respiratoires doivent être isolés pour éviter la transmission nosocomiale à d’autres individus immunodéprimés. En résumé, les virus respiratoires sont une cause fréquente d’infection chez les enfants après la première avec IC de%,%, et% à, et jours posttransplant, respectivement RVIs se produisent dans chaque saison chez les receveurs de HSCT, avec des variations saisonnières dans l’étiologie semblable à celles observées dans la population pédiatrique générale Facteurs de risque pour acquérir un RVI après HSCT inclure être le destinataire d’une greffe allogénique et la présence de grades – acu te ou GVHD chronique

Remerciements

Nous remercions Margaret Aymond, Francis Curran, Carol Nash et Cynthia Walker, du Bureau de recherche clinique en thérapie cellulaire et génique, et Merry Howles, Ted Pearson, Gail Phillips, Kenneth Sweat et Donna Williams, du Laboratoire de microbiologie clinique et moléculaire, pour leur aide