Infection par le virus de l’influenza AHN chez un enfant atteint d’encéphalite compliquée d’hydrocéphalie obstructive

Un garçon de neuf ans avec une influenza aviaire hautement pathogène Une infection par le virus AHN avec des symptômes respiratoires minimes développait une encéphalite compliquée par une hydrocéphalie obstructive L’ARN viral était détectable dans le liquide céphalorachidien Le virus appartenait à HN clade b et avait acquis la mutation d’adaptation mammifère PB QK

Influenza aviaire, infection du système nerveux central, HN, hydrocéphalie Au cours des dernières décennies, l’influenza aviaire hautement pathogène HPAI AHN s’est enracinée dans la volaille dans un certain nombre de pays d’Asie, du Moyen-Orient, d’Égypte et d’Afrique de l’Ouest. Les virus HN et leurs descendants ont été transmis par la migration des oiseaux sauvages en Europe et en Amérique du Nord. Les risques zoonotiques et pandémiques associés à ces virus doivent être continuellement surveillés

RAPPORT DE CAS

Un garçon âgé de neuf ans a développé de la fièvre, un nez qui coule et une toux productive le jour de la maladie dans la province de Guangdong. Il est retourné à Hong Kong en mai et a consulté un patient en ambulatoire. Centre de santé avec un diagnostic d’encéphalite soupçonnée Sa radiographie thoracique était sans particularité Une aspiration nasopharyngée a été trouvée positive pour la grippe A par RT-PCR en temps réel par transcription inverse, en négatif pour H et H, puis sous-typée HN L’enfant a été transféré à l’unité de soins intensifs du Centre des maladies infectieuses de l’hôpital Princess Margaret pour isolement et traitement supplémentaire. Le traitement par oseltamivir a débuté le jour de la maladie à la dose de mg deux fois par jour pour un enfant pesant kg. , doubler la dose recommandée pour la grippe non compliquée Les parents ont refusé le consentement pour une ponction lombaire à ce stade Une enquête épidémiologique a révélé Les parents du garçon sont restés asymptomatiques et les échantillons cliniques prélevés chez eux étaient négatifs pour la grippe. La tomodensitométrie du cerveau effectuée le jour de la maladie n’a révélé aucune lésion focale ni déplacement. Figure A L’imagerie par résonance magnétique du cerveau au jour de la maladie a montré une hydrocéphalie obstructive modérée avec écoulement trans-épendymaire du liquide céphalorachidien LCR mise en évidence par les ventricules latéraux bilatéraux dilatés et les troisièmes ventricules Figure B Le quatrième ventricule Le cathéter ventriculaire externe a été inséré pour soulager l’hydrocéphalie obstructive. L’examen du liquide céphalorachidien ventriculaire drainé au jour de la maladie a révélé un nombre de globules rouges / μL, des cellules leucocytaires / μL. avec prédominance lymphocytaire, protéine g / L et glucose mmo L / LA petit fragment de tissu cérébral a montré des caractéristiques histologiques de méningoencéphalite, et l’ARN du virus était détectable à un niveau limite CT PCR pour le type de virus herpès simplex et ADN et RT-PCR pour l’ARN entérovirus étaient négatifs à plusieurs reprises dans les échantillons de CSF et dans le cerveau biopsie

Figure Vue largeDownload slideA, la tomodensitométrie du cerveau effectuée le jour de la maladie n’a montré aucune lésion focale et aucun déplacement des structures médianes, et les ventricules n’étaient pas dilatés B, L’imagerie par résonance magnétique du cerveau le jour de la maladie a montré une hydrocéphalie obstructive modérée avec implication La tomodensitométrie du cerveau effectuée le jour de la maladie n’a montré aucune lésion focale et aucun déplacement des structures médianes, et les ventricules n’ont pas été dilatés B, L’imagerie par résonance magnétique du cerveau au jour de la maladie a montré Hydrocéphalie obstructive modérée avec atteinte des ventricules latéraux et tertiaires Des prélèvements de CSF, de NPA nasopharyngée, de prélèvement rectal, de selles, d’urine, de plasma et de sérum ont été testés par RT-PCR quantitative qPCR en temps réel ciblant le virus influenza A et le gène hémagglutinine HA pour le virus HN Méthodes supplémentaires; Tableau Le test qPCR pour le gène H était plus sensible que pour le gène M de l’influenza M collecté le jour et aussi bien que le plasma viral détectait le gène de l’ARN M et le gène H, bien qu’à faible charge virale. dans le LCR, la faible pénétration du CSF dans l’oseltamivir , une bonne pénétration intrathécale de l’amantadine , et la séquence génétique virale ci-dessous sans mutations connues du gène M associé à la résistance à l’amantadine, un traitement par amantadine par voie orale deux fois par jour. La posologie de l’amantadine a été augmentée à mg par voie orale deux fois par jour par jour. En raison de la persistance de l’ARN viral dans les aspirations nasopharyngées, la ribavirine à la dose de mg a été administrée par voie intraveineuse toutes les heures. L’enfant a reçu l’oseltamivir pendant plusieurs jours. pour les jours, et ribavirin pour les jours Compte tenu du début tardif de l’amantadine et de la ribavirine, leur contribution thérapeutique reste peu claire. Le drain ventriculaire a été retiré. n jour L’enfant a guéri complètement et a été libéré de l’hôpital en juillet dans un état clinique satisfaisant. Aucune séquelle neurologique ou retard de développement n’a été détecté lors du suivi subséquent.

Tableau Serial Spécimens collectés et résultats virologiques obtenus Jours Ill RT-PCR Résultat Cycle Seuil Valeur Commentaires cliniques NPA Écouvillon rectal / Feces CSF Brain Tissue Urine Sérum / Plasma M Gène H M Gène H M Gène H M Gène H M Gène H M Gène H a – – – Début oseltamivir a – Cathéter ventriculaire inséré, LCR prélevé – – a – – – – – – – – – – Amantadine – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – Commencer la ribavirine – – Cathéter ventriculaire enlevé Jours Ill RT-PCR Résultat Cycle Seuil Valeur Commentaires cliniques NPA Ecouvillon rectal / Feces CSF Brain Tissue Urine Sérum / Plasma M Gène H M Gène H M Gène H M Gène H M Gène H M Gene H a – – – Commence oseltamivir a – Cathéter ventriculaire inséré, CSF échantillonné – – a – – – – – – – – – – Amantadine – – – – – – – – – – – – – – – – – — – – – – – – – – – – – – – Commencer la ribavirine – – Cathéter ventriculaire enlevé Tous les échantillons à l’exception du sérum et du plasma ont également été cultivés pour l’isolement du virus. La valeur seuil du cycle est inversement proportionnelle à la charge virale. -, négatif; LCR, liquide céphalo-rachidien; NPA, aspiration nasopharyngée; RTL-PCR, transcription inverse amplification en chaîneAndicates virus isolat obtenusVision LargeLevels de monocyte chemoattractant protéine, monokine induite par l’interféron gamma, et CXCL interféron gamma induite par la protéine ont été testés sur le sérum du patient et CSF recueillis le jour de la maladie Méthodes supplémentaires échantillons de sérum de Des contrôles âgés,,,, et des années, recueillis à partir d’autres indications cliniques non infectieuses et anonymisés pour les tests de chimiokines ont également été dosés Figure supplémentaire Un isolat de virus de culture de cellules rénales canine de madin darby désigné A / Hong Kong // HN abrévié en HN / ci-après a été obtenu Le virus a été entièrement séquencé génétiquement et l’analyse phylogénétique a montré que le virus appartenait au clade b dans tous les segments de gènes. Les segments de gènes PB et PA des virus clade b sont également associés aux gènes correspondants des virus HN. Le virus HN / a eu une substitution d’acide aminé QK dans la protéine PB i Le peptide de liaison HA-HA possédait une séquence d’acides aminés multi-bases PQIERRRRKR * GLF, qui est commun dans les virus H du clade b et caractéristique des virus IAHP. La protéine HA mature a des résidus d’acides aminés E, Q, et Numérotation de la GH, indiquant une spécificité de récepteur de type aviaire Tableau supplémentaire Il n’y avait pas de mutations dans les gènes NA ou M de la neuraminidase virale associés à la résistance aux inhibiteurs NA ou adamantanes Tableau supplémentaire Les gènes NA et M des virus prélevés le jour, , et de la maladie a également été séquencé directement à partir de l’échantillon clinique, et aucune mutation de résistance connue aux inhibiteurs de NA ou adamantanes ont été détectés Tableau supplémentaire

DISCUSSION

Patients infectés par le HN présent principalement avec une maladie respiratoire aiguë A notre connaissance, il n’y a que d’autres cas d’infections à HN avec des manifestations majeures de la maladie du système nerveux central , mais pas d’hydrocéphalie. qui présentait de la fièvre, des maux de tête et de la diarrhée au Vietnam. Il ne présentait aucun symptôme respiratoire lors de l’admission initiale et avait une radiographie thoracique normale. Il développait une toux et avait de légers craquements et une respiration sifflante à l’auscultation. Le diagnostic était une encéphalite aiguë. Une étude rétrospective dans le cadre d’une étude sur l’encéphalite d’étiologie inconnue a révélé la présence d’un isolat du virus de la grippe AHN à partir du spécimen de LCR stocké. La sœur du garçon était décédée des suites d’une insuffisance respiratoire. une maladie similaire quelques jours auparavant Un deuxième patient était un jeune adulte qui présentait Le virus HPAI HN peut pénétrer dans le SNC par la circulation sanguine. Le virus du nasopharynx peut également traverser la plaque cribriforme et pénétrer dans l’espace sous-arachnoïdien basal avec une propagation rétrograde subséquente de la grande citerne. dans l’espace ventriculaire du LCR à travers le foramina de Luschka et Magendie La propagation du virus HPAI HN au cerveau le long des nerfs olfactifs et via la plaque cribriforme a été rapportée chez des furets infectés expérimentalement Chez ce patient, une inflammation entraînant une épendymite aiguë peut avoir à l’oblitération de l’aqueduc cérébral entre les troisième et quatrième ventricules, la partie la plus étroite du système ventriculaire, entraînant une hydrocéphalie obstructivePatients infectés par HN auraient rarement eu l’ARN viral détectable dans les voies respiratoires pour & gt; semaines Dans la présente étude, l’ARN viral a été détecté chez un patient atteint de NN du NPA jusqu’au jour suivant l’apparition des symptômes. La valeur seuil du cycle RT-PCR peut être un indicateur utile de la réponse au traitement. Les études antérieures ont indiqué que les taux de chimiokine étaient plus élevés chez les patients mortels que non mortels atteints de maladie HN Chez ce patient, la pathologie était principalement dans le SNC plutôt que dans le poumon; il est donc intéressant que le niveau de chimiokine dans le LCR du patient soit significativement élevé par rapport au niveau dans l’échantillon de sérum recueilli le même jour, fournissant des preuves supplémentaires d’inflammation dans le compartiment du SNC. Des études antérieures ont montré que des substitutions spécifiques d’acides aminés Contrairement aux autres virus HN du clade, le virus HN / virus de notre patient présentait une mutation PB QK. Cette substitution d’acides aminés a montré une augmentation de la réplication et une augmentation de la réplication chez les mammifères. pathogénicité des virus aviaires HN, HN et HN chez les mammifères d’une manière analogue aux signatures d’adaptation des mammifères EK et DN signalées précédemment Cependant, alors que le PB-EK médie la dissémination du virus au cerveau après l’infection, un rôle similaire -QK n’a pas encore été rapporté dans des modèles expérimentaux de mammifères, bien que cela reste plausible. L ‘HA suggère que le virus a une préférence pour les acides sialiques liés à l’ α trouvés dans les espèces aviaires Les humains adultes ont une prépondérance d ‘acides sialiques α – liés dans leurs voies respiratoires supérieures, et on pense que la maladie à virus HN lieu où le virus accède à l’épithélium alvéolaire où sont présents les acides sialiques α-liés Cependant, il a été rapporté que les jeunes enfants diffèrent à cet égard et ont une prépondérance d’acides sialiques α-liés dans leurs voies respiratoires supérieures Ces résultats nécessitent une confirmation indépendante Cependant, il est intéressant de spéculer si cela a pu prédisposer cet enfant à l’infection par ce virus aviaire infectant les voies respiratoires supérieures et passant ensuite par la plaque cribriforme pour envahir le SNC. Dans ce patient, il est possible que l’hôte Le jeune âge, la susceptibilité génétique ou les déterminants viraux, ou les deux, ont contribué aux manifestations inhabituelles du SNC. En conclusion, nous rapportons la grippe AHN infec. Chez un enfant se présentant comme une encéphalite et évoluant vers une hydrocéphalie obstructive, précédée par des symptômes bénins des voies respiratoires supérieures Dans de nombreux cas, ces patients peuvent être principalement étudiés pour des causes typiques de la maladie du SNC plutôt que pour la grippe. l’indice de suspicion et la nécessité d’enquêter sur les patients atteints de la maladie du SNC pour le HPAI HN dans les régions où ce virus est endémique chez les volailles et chez les voyageurs revenant de ces régions, même si les symptômes respiratoires ne sont pas sa principale caractéristique

Données supplémentaires

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Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par des subventions de recherche de l’Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses NIAID sous le numéro de contrat HHSNC Centres d’excellence pour la recherche et la surveillance de la grippe; et par le Conseil des subventions de recherche de la Région administrative spéciale de Hong Kong, Chine, par le biais du Programme de recherche thématique numéro T- / N à M PPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués