Les formulations lipidiques de l’amphotéricine B améliorent significativement les résultats chez les receveurs de transplantation d’organes solides atteints de cryptococcose du système nerveux central

Les résultats de la cryptococcose du système nerveux central chez les greffés d’organes traités avec des formulations lipidiques d’amphotéricine B diffèrent de ceux de l’amphotéricine B désoxycholate AmBd n’est pas connu. Nous avons réalisé une étude multicentrique impliquant une cohorte comprenant des receveurs consécutifs d’organes solides. Cryptococcose CNSRésultatsSur les patients traités avec des polyènes en traitement d’induction,% de patients recevant des formulations lipidiques d’amphotéricine B et% AmBd ont présenté une insuffisance rénale au début de l’étude P = Dans l’ensemble, la mortalité était de% Dans l’analyse univariée, la non réceptivité des inhibiteurs de la calcineurine P =, l’insuffisance rénale à l’inclusion P = et la fungémie P = étaient significativement associées à la mortalité. Par rapport à l’AmBd, les formulations lipidiques de l’amphotéricine B étaient associées à l’amphotéricine B. une mortaise inférieure lité P = La mortalité n’a pas différé entre les patients recevant des formulations lipidiques de l’amphotéricine B avec ou sans flucytosine P = Dans l’analyse de régression logistique par étapes, l’insuffisance rénale au taux de base odds [OR],; % intervalle de confiance [CI], -; P = et fungemia OR,; % CI, -; P = étaient associés à une augmentation de la mortalité, alors que les formulations lipidiques de l’amphotéricine B étaient associées à une mortalité plus faible. % CI, -; P = ConclusionsDes formulations lipidiques d’amphotéricine B ont été indépendamment associées à de meilleurs résultats et peuvent être considérées comme le traitement de première intention de la cryptococcose du SNC chez ces patients

Alors que l’incidence globale des mycoses opportunistes, en particulier celles provoquées par les espèces Candida et Aspergillus, semble avoir diminué avec l’amélioration des pratiques de transplantation et l’utilisation plus large de la prophylaxie antifongique, la maladie fongique invasive est une complication post-transplantation importante chez les transplantés d’organes. l’incidence de la cryptococcose est restée inchangée au cours des dernières décennies [, -] Actuellement, la cryptococcose est la troisième infection fongique invasive la plus fréquente chez les receveurs SOT, avec une incidence globale de ~%,% -% La mortalité est de% -%, malgré l’expansion de l’arsenal antifongique Notre étude précédente a démontré que l’insuffisance rénale au départ est associée à une mortalité plus élevée chez les receveurs de SOT atteints de cryptococcose et que un agent inhibiteur de la calcineurine était indépendamment associé à une mortalité plus faible W Bien que ces observations puissent également être appliquées aux receveurs de SOT atteints de cryptococcose CNS, bien que le désoxycholate d’amphotéricine B soit actif contre une grande variété de champignons, son utilisation est limitée par une toxicité importante. En dépit du manque de néphrotoxicité, les échinocandines sont une classe antifongique efficace contre les levures. D’autre part, les formulations lipidiques de l’amphotéricine B non seulement maintiennent le spectre antifongique du désoxycholate d’amphotéricine B, mais présentent également les avantages d’une moindre néphrotoxicité et de moins de toxicités pro-inflammatoires liées à la perfusion et sont devenues le traitement de choix Cependant, on sait peu de choses sur leur efficacité pour le traitement de la cryptococcose du SNC dans la population SOT. La flucytosine est une composante essentielle du traitement de la cryptococcose du SNC chez les patients infectés par le VIH, mais son utilisation comme traitement d’induction chez les receveurs de SOT semble être en baisse, surtout quand indu La thérapie de ction comprend des formulations lipidiques de l’amphotéricine B La question de savoir si une telle pratique affecte les résultats mérite d’être étudiée plus à fond À ​​notre connaissance, aucune étude n’a examiné ces problèmes exclusivement dans le contexte d’une population SOT. variables influençant la mortalité chez les receveurs de SOT atteints de cryptococcose du SNC, y compris les effets des schémas de traitement antifongique à induction

Patients et méthodes

Les patients SOT consécutifs atteints de cryptococcose ont été recrutés de façon prospective dans les centres participants et les patients atteints de cryptococcose CNS documentée représentaient la population étudiée. La prise en charge des patients était conforme à la norme de soins dans les centres participants Une description détaillée de cette cohorte a été rapportée ailleurs. ,] Aucun des patients n’était séropositif La cryptococcose a été définie selon les critères proposés par l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer et le Mycose Study Group Les patients étaient considérés comme porteurs d’une cryptococcose CNS si le Cryptococcus était positif au liquide céphalo-rachidien. espèces ou résultats d’analyse d’antigène cryptococcique du LCR positifs CSF ou taux d’antigène cryptococcique sérique> ont été considérés comme représentant une charge fongique élevée, comme indiqué ailleurs Les données recueillies incluaient les caractéristiques démographiques, le type de greffe d’organe, le régime immunosuppresseur au moment du diagnostic, échec rénal ure à la ligne de base définie comme niveau de créatinine sérique & gt; mg / dL au moment du diagnostic, rejet préalable, retransplantation, infection ou maladie à cytomégalovirus, autres sites d’infection, thérapie antifongique utilisée et mortalitéLes données recueillies lors d’un traitement antifongique incluaient des agents antifongiques utilisés et la durée de la thérapie. Les formulations lipidiques de l’amphotéricine B comprenaient l’amphotéricine liposomale Complexe lipidique B et amphotéricine B La thérapie primaire ou d’induction a été définie comme la réception d’un agent antifongique comme thérapie initiale pour la cryptococcose comme indiqué ailleurs Un traitement antifongique auquel le patient a été commuté après induction et poursuivi par la suite était considéré comme traitement d’entretien La mortalité a été évaluée quelques jours après le traitement de la cryptococcose CNSLes analyses statistiques ont été effectuées en utilisant Intercooled Stata, version Stata Les données catégorielles ont été comparées en utilisant le test exact χtest ou Fisher Les variables continues ont été comparées en utilisant le test rank-sum. estimer Un modèle logistique multivariable a été utilisé pour estimer les effets de plusieurs variables sur un point final dichotomique. Une sélection ascendante vers l’arrière a été utilisée Toutes les variables significatives à P & lt; dans l’analyse univariée ont été saisies dans le modèle, puis supprimées dans une conception par étapes si P & gt; Un modèle de régression des hasards proportionnels de Cox a été utilisé pour estimer les courbes de survie des formulations lipidiques de l’amphotéricine B et du désoxycholate d’amphotéricine B Le point final était: date de décès avant le jour ou le jour pour les survivants Un diagramme de log-log a été construit pour vérifier les violations de l’hypothèse de risques proportionnels

Résultats

Cryptococcose CNS a été documentée dans un total de patients, basé sur des résultats positifs de culture de CSF pour les patients% et des résultats positifs d’essai d’antigène de CSF pour les patients% Les caractéristiques démographiques et cliniques de ces patients sont présentées dans la table cryptococcose – mois après transplantation, avec% de cas survenant après transplantation En plus du SNC, la maladie cryptococcique impliquait le poumon chez les patients%, la peau en% et d’autres sites en% Tableau Fungemia a été documentée en% des cas, titre d’antigène cryptococcique sérique & gt ;: en% des cas, et titrage de l’antigène cryptococcique du LCR: en% des cas

Table View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des receveurs de transplantation d’organes pleins avec cryptococcose du système nerveux centralTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des receveurs de transplantation d’organes solides atteints de cryptococcose du système nerveux central

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques du système nerveux central Cryptococcose du SNC chez les receveurs de greffe d’organes pleinsTable View largeTélécharger slideCaractéristiques du système nerveux central CNS Cryptococcose chez les transplantés d’organes solides Dans l’ensemble, des patients ont reçu un polyène comme traitement primaire de la cryptococcose du SNC; Les polyènes utilisés étaient des formulations lipidiques d’amphotéricine B en%, qui comprenaient l’amphotéricine B liposomale en% et le complexe lipidique amphotéricine B en%, et l’amphotéricine B désoxycholate en% Tableau L’insuffisance rénale au départ était documentée chez les patients traités par fluconazole. % de patients recevant des formulations lipidiques d’amphotéricine B et% de patients recevant de l’amphotéricine B désoxycholate P =; modèle de régression pour cette interaction, P = Trente-sept pour cent des receveurs SOT ayant reçu des formulations lipidiques du groupe amphotéricine B ont utilisé simultanément de la flucytosine; ces patients inclus dans le groupe liposomique amphotéricine B et dans le groupe complexe lipidique amphotéricine B Parmi les patients qui ont reçu amphotericin B désoxycholate,% flucytosine utilisé simultanément Quatorze% ou patients sont morts pendant le traitement primaire Parmi les patients qui ont survécu après la période d’induction, patients% ont reçu Le fluconazole en traitement d’entretien Neuf patients ont poursuivi le traitement initial sans modification, y compris le désoxycholate d’amphotéricine B, le complexe lipidique amphotéricine B et l’amphotéricine B liposomale. Les autres patients n’avaient aucune information disponible. Une perte de greffe a été observée chez% des patients, y compris des patients qui ont reçu des formulations lipidiques d’amphotéricine B et aucun des patients ayant reçu l’amphotéricine B désoxycholate P = analyse CSF a été répété à semaines pour% des patients. Parmi les patients ayant initialement des résultats de culture positifs,% ont eu des résultats négatifs. ,% des patients ayant reçu un lipide La mortalité était de% parmi les patients qui ont reçu l’amphotéricine B désoxycholate,% parmi les patients ayant reçu un complexe lipidique amphotéricine B, et% parmi les patients ayant reçu l’amphotéricine B liposomale. Le taux de mortalité était de% chez les patients ayant eu des résultats positifs de culture du LCR en semaines et en% chez ceux ayant des résultats négatifs. groupe traité par désoxycholate d’amphotéricine B, décès dus à la cryptococcose dans les cas d’événements cardiaques et d’infarctus du myocarde, et d’étiologie indéterminée ou inconnue chez les patients décédés dans le groupe ayant reçu des formulations lipidiques d’amphotéricine B , mort de cryptococcose; la mort était liée à un infarctus du myocarde, un sepsis intra-abdominal avec un syndrome de détresse respiratoire aiguë et une défaillance multiviscérale, un saignement intracrânien et une insuffisance hépatique progressive, et une cardiomyopathie. Les variables candidates analysées comme prédicteurs de mortalité au jour suivant le traitement de la cryptococcose sont présentées. , pas de réception d’inhibiteurs de la calcineurine OU, % CI, -; P =, insuffisance rénale à l’inclusion OU; % CI, -; P =, et fungemia OR,% CI, -; P = étaient significativement associés à la mortalité Comparativement au désoxycholate d’amphotéricine B, les formulations lipidiques de l’amphotéricine B étaient associées à une mortalité plus faible. % CI, -; P = En outre, par rapport à l’amphotéricine B désoxycholate, à la fois amphotéricine B liposomale, OR; % CI, -; P = et amphotéricine B complexe lipidique OR,; % CI, -; P = ont été associés à une mortalité plus faible La mortalité n’a pas différé entre les patients recevant des formulations lipidiques d’amphotéricine B avec ou sans flucytosine OU; % CI, -; P = âge, sexe, type de transplantation d’organe, réception d’anticorps anti-lymphocytes T, rejet préalable, retransplantation, année de diagnostic cryptococcique, délai d’apparition de la cryptococcose du SNC après transplantation, état mental anormal, pression d’ouverture du LCR & gt; cm, les résultats positifs de la culture du LCR, le délai entre l’apparition de la cryptococcose du SNC et l’initiation du traitement, et l’utilisation de la flucytosine n’étaient pas associés à la mortalité.

DiapositivesVariable associé à la mortalité après le traitement du système nerveux centralCryptococcoseTable View largeTélécharger Diapositives associées à la mortalité après le traitement du système nerveux central CryptococcoseAvec une analyse de régression logistique par étapes avec des variables significatives à P & lt dans le modèle, c.-à-d. les inhibiteurs de la calcineurine, l’insuffisance rénale au départ, l’état mental anormal, la fongémie et l’utilisation de formulations lipidiques de l’amphotéricine B, seule une insuffisance rénale au départ. % CI, -; P = et fungemia OR,; % CI, -; P = étaient indépendamment associés à une augmentation de la mortalité, alors que l’utilisation de formulations lipidiques de l’amphotéricine B était associée à une mortalité plus faible; % CI, -; P = Tableau La qualité de l’ajustement de Hosmer-Lemeshow pour ce modèle a montré un bon ajustement global P =, et la valeur caractéristique de la courbe caractéristique du récepteur a été analysée avec un modèle de régression à risques proportionnels de Cox. insuffisance rénale au départ, la probabilité de survie avec la réception des formulations lipidiques de l’amphotéricine B était significativement plus élevée que celle avec la réception de l’amphotéricine B désoxycholate P = Nous avons également évalué un modèle Cox en créant des parcelles log-log, et les lignes étaient parallèle, indiquant que l’hypothèse de proportion-risques n’a pas été violée

Figure Vue grandDownload slideCox risques proportionnels courbes de survie pour la réception des formulations lipidiques de l’amphotéricine B AmB et AmB désoxycholate AmBd La réception des formulations lipidiques d’AmB reste associée à une amélioration significative de la survie après ajustement pour les autres facteurs associés à une augmentation de la mortalité: insuffisance rénale à la ligne de base et à la fongémie P = Figure Voir grandDownload slideCox risques proportionnels courbes de survie pour la réception des formulations lipidiques de amphotéricine B AmB et AmB désoxycholate AmBd La réception des formulations lipidiques d’AmB est restée associée à une amélioration significative de la survie après ajustement pour les autres facteurs associés. avec augmentation de la mortalité: insuffisance rénale au départ et fongémie P =

Discussion

L’amphotéricine B a complètement éliminé la levure des cerveaux en% et en% des souris, alors que les mg / kg de désoxycholate d’amphotéricine B ne l’ont pas Dans une autre étude, les souris avec méningite cryptococcique traitée avec mg / kg d’amphotéricine B liposomale De plus, les formulations lipidiques de l’amphotéricine B ont des caractéristiques immunomodulatrices uniques, comparées au désoxycholate d’amphotéricine B, qui peuvent être bénéfiques pendant le traitement. Traitement de la cryptococcose L’amphotéricine B liposomale et le complexe lipidique amphotéricine B régulent à la baisse ou n’ont aucun effet sur l’expression des gènes de cytokines inflammatoires L’amphotéricine B liposomale induit la signalisation TLR dépendante des récepteurs Toll dans les neutrophiles et l’amphotéricine B désoxycholate Cascade inflammatoire médiée par les TLR dans les monocytes et macrophages humains L’activation des TLR est associée à un schéma plus anti-inflammatoire de la cytokine Ces propriétés anti-inflammatoires pourraient provenir de la capacité des liposomes à réduire l’extravasation des neutrophiles en sites d’inflammation en modifiant la signalisation intracellulaire [,,]. , les liposomes vides améliorent la clairance fongique et la survie des souris traitées aux corticostéroïdes avec une aspergillose pulmonaire invasive en atténuant l’immunopathologie Il est de plus en plus reconnu que survivre à une infection nécessite un système immunitaire étroitement contrôlé qui chevauche une éradication réussie du pathogène envahisseur. Les liposomes facilitent non seulement l’administration de l’amphotéricine B au site d’infection, mais limitent également les tissus immunitaires ultérieurs endommagés par l’agent antifongique. La flucytosine joue un rôle central dans le traitement de cryptococcal Méningite Il a été démontré que l’amphotéricine B désoxycholate plus flucytosine a une activité fongicide précoce significativement plus importante que l’amphotéricine B désoxycholate seul pour la méningite cryptococcique chez les patients séropositifs ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif En outre, manque de flucytosine pour le traitement d’induction est indépendamment associé à l’absence de stérilisation du LCR à la semaine chez les patients séropositifs atteints de méningite cryptococcique OU; % CI, -; P & lt; et avec un échec mycologique à la semaine chez les patients séropositifs ou séronégatifs atteints de cryptococcose OU; % CI, -; P & lt; Chez les patients atteints de méningo-encéphalite, l’absence de traitement d’induction par les formulations d’amphotéricine B et de flucytosine, par rapport à toute autre thérapie d’induction, était un facteur indépendant d’échec thérapeutique à la semaine OR; % CI, -; P & lt; En outre, la prescription de flucytosine pour & lt; La flucytosine n’a pas eu d’effets aussi profonds chez les receveurs SOT atteints de cryptococcose du SNC dans notre étude Les populations de patients dans les études susmentionnées comprenaient principalement des personnes infectées par le VIH% qui généralement Étant donné que la flucytosine accélère la stérilisation du liquide céphalorachidien au stade précoce du traitement, cet effet pourrait ne pas être important ou cliniquement pertinent chez les patients à faible charge fongique, comme les receveurs de SOT . De plus, la plupart des études utilisaient la stérilisation LCR à la semaine pour mesurer l’efficacité du traitement par flucytosine, alors que l’étude actuelle utilisait la mortalité quelques jours après le traitement. Le petit nombre de nos patients recevant la flucytosine peut aussi avoir empêché une analyse significative. méritent d’être reconnus Les données concernant les résultats ont été systématiquement évaluées critères standardisés; Cependant, nos résultats doivent être interprétés avec prudence car il ne s’agissait pas d’un essai randomisé évaluant l’efficacité thérapeutique des schémas antifongiques tularémie. En outre, bien que les analyses de données contrôlent tous les facteurs confondants potentiels, il est possible que des facteurs inconnus ou non mesurés influencent les résultats. Nous notons cependant que le groupe de comparaison dans notre étude était concomitant et contemporain, ce qui rend notre résultat plus pertinent que si un groupe de comparaison était impliqué dans le traitement de la cryptococcose. En résumé, les formulations lipidiques de l’amphotéricine B comme thérapie primaire, indépendamment de l’utilisation de la flucytosine, étaient indépendamment associées à une amélioration de la survie chez les receveurs SOT atteints de cryptococcose du SNC Compte tenu des implications significatives de ces données pour la prise en charge de la cryptococcose. les destinataires, mais un Dans d’autres hôtes, de futures études pour valider nos résultats sont justifiées

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels BDA a reçu des subventions / recherches de Astellas, Pfizer, Enzon, et a siégé sur des conseils consultatifs pour Enzon, Pfizer, Schering-Plough, Basilea et Abbott Diagnostics OL a reçu un soutien de recherche d’Astellas GF a reçu Astellas, GML, Pfizer et Schering-Plough LJ a été membre du bureau des conférenciers de Pfizer NS a reçu une subvention de Schering-Plough et Pfizer Tous les autres auteurs : aucun conflit Soutien financier Instituts nationaux de la santé, Institut national des allergies et des maladies infectieuses R AI – to NS