L’azithromycine et le lopéramide sont comparables à la lévofloxacine et au lopéramide pour le traitement de la diarrhée du voyageur chez les militaires américains en Turquie

Contexte Le traitement recommandé pour la diarrhée du voyageur est la combinaison d’un antibiotique approprié, habituellement fluoroquinolone et lopéramide Azithromycine, favorablement comparé aux fluoroquinolones dans des essais n’incluant pas l’utilisation du lopéramide, mais à notre connaissance, la thérapie combinée n’a pas été étudiée à ce jour. un essai randomisé en double aveugle a été mené à la base aérienne d’Incirlik, en Turquie, de juin à août Des adultes des États-Unis souffrant de diarrhée non inflammatoire ont été randomisés pour recevoir une dose unique d’azithromycine en mg; personnes ou mg de lévofloxacine; Résultats: Les volontaires ont tenu un journal des symptômes et ont été évalués les jours, et après le traitement. Résultats Aucune différence n’a été notée en ce qui concerne les symptômes prétraitement ou la distribution des agents pathogènes L’Escherichia coli entérotoxigène était le pathogène le plus fréquemment isolé chez% des patients. le groupe azithromycine et% de patients dans le groupe lévofloxacine, et les espèces Campylobacter était le deuxième agent pathogène le plus fréquemment isolé de% des patients du groupe azithromycine et% des patients du groupe lévofloxacine temps médian pour le groupe diarrhéique des selles azithromycine, h; groupe lévofloxacine, h, temps médian à la résolution des symptômes associés jours, et l’utilisation de lopéramide supplémentaire groupe azithromycine,% de patients; groupe de lévofloxacine,% de patients étaient similaires entre les groupes L’utilisation de l’azithromycine a été associée à plus de nausées dans le min après l’administration du groupe azithromycine,% de patients; groupe lévofloxacine,% de patients; P =, mais aucun vomissement ou autre effet indésirable n’a été noté dans les deux groupes. Conclusions Le traitement par l’azithromycine en monothérapie et le lopéramide est aussi efficace que le traitement par lévofloxacine en mg et le lopéramide en cas de diarrhée non inflammatoire. fréquemment associées à l’azithromycine par rapport à la lévofloxacine. Les études futures devraient se concentrer sur la détermination si des doses plus faibles d’azithromycine réduiraient la fréquence des nausées et diminueraient les coûts de traitement sans affecter l’efficacité

La diarrhée des voyageurs affecte fréquemment les voyageurs internationaux, y compris les touristes, les voyageurs d’affaires et les militaires déployés. La diarrhée des voyageurs a été démontrée à plusieurs reprises comme étant le plus souvent causée par des entéropathogènes bactériens communs tels que Escherichia coli entérotoxinogène et Campylobacter Bien qu’il s’agisse généralement d’une maladie spontanément résolutive, la TD entraîne souvent des changements dans les plans de vacances et peut avoir de graves répercussions sur les missions commerciales ou militaires Pour minimiser l’impact de la TD, des schémas thérapeutiques empiriques comprenant un antibiotique et le lopéramide. Les fluoroquinolones ont été considérées comme un traitement antibiotique de première intention. Cependant, en raison de l’augmentation des taux de résistance aux fluoroquinolones et des effets indésirables potentiels dans certaines populations de patients, d’autres antibiotiques sont recommandés. Rifaximin a récemment été approuvé traitement de TD induite par l’E coli et non invasive et est recommandé pour se rendre dans des régions où l’ETEC est prédominante, comme le Mexique On ne sait pas encore dans quelle mesure la rifaximine va agir contre les agents pathogènes invasifs, tels que les espèces Campylobacter et Shigella; par conséquent, il ne peut pas être recommandé pour les zones où ces agents pathogènes invasifs provoquent fréquemment des diarrhées La résistance aux fluoroquinolones parmi les isolats de Campylobacter a considérablement augmenté dans le monde ces dernières années; par exemple,% d’isolats en Thaïlande sont maintenant résistants aux fluoroquinolones [, -] Ce fait, couplé aux fluoroquinolones n’étant pas approuvés chez les enfants ou les femmes enceintes, a conduit à recommander fréquemment l’azithromycine comme thérapie empirique pour TD [, – ] Dans de nombreuses études, l’azithromycine a été aussi efficace qu’une fluroquinolone pour le traitement des infections dues aux espèces Shigella ou ETEC et a été plus efficace que la ciprofloxacine dans le traitement des infections dues aux espèces Campylobacter [,, -] Bien que des études antérieures aient suggéré que les fluoroquinolones fournissent une réponse plus rapide que l’azithromycine dans le traitement de la DT , ces études n’incluaient pas l’utilisation du lopéramide dans le schéma thérapeutique. Par conséquent, de mai à août, nous avons conduit une pilule «fictive» en double aveugle. essai contrôlé comparant l’efficacité de l’azithromycine et du lopéramide versus la lévofloxacine et le lopéramide dans le traitement de la maladie diarrhéique aiguë non inflammatoire personnel de la base aérienne d’Incirlik, Turquie

Méthodes

Pfizer Pharmaceuticals Research Division Division Un code de nombres aléatoires généré par ordinateur avec une taille de bloc a également été fourni par Pfizer, et l’insu a été maintenu pendant les phases de laboratoire et d’analyse Loperamide -mg capsules a été distribué dans des bouteilles de capsules de l’hôpital Pharmacie On a demandé aux volontaires de prendre des capsules avec leurs antibiotiques au début du traitement, puis d’utiliser le lopéramide si nécessaire pour le traitement de la diarrhée persistante jusqu’à des capsules en une période de suivi clinique. Une évaluation médicale standardisée a été réalisée et un traitement de réhydratation a été fourni. si nécessaire L’initiation de la thérapie avec l’antibiotique et le lopéramide a été directement observée, et les volontaires ont été surveillés pendant min après l’administration des doses. , et l’utilisation de loperamide supplémentaire Les résultats cliniques inclus clinique évaluation complète des symptômes à h et h, temps de résolution des symptômes spécifiques, délai de résolution des symptômes associés et évaluation des effets indésirables liés aux médicaments Un échantillon de selles a été prélevé entre jour et jour après l’enrôlement pour évaluer l’éradication des agents pathogènes microbiologie des selles spécimens obtenus lors de la présentation initiale et lors de la visite de suivi finale les jours – ont été utilisés pour les tests microbiologiques de prétraitement et post traitement. La culture des échantillons de selles a été réalisée sur site au laboratoire de microbiologie de l’hôpital en utilisant des techniques sélectives. pour les espèces Campylobacter Campy-CVA; Oxoid, comme décrit ailleurs En plus de tout pathogène bactérien identifié, des colonies de type E coli ont été choisies au hasard dans chaque plaque, aliquotées dans un cryotube contenant un mL d’un bouillon de soja% glyercol-trypiticase et congelées à-° C. A leur arrivée à NAMRU, toutes les colonies de type E coli confirmées comme E coli à l’aide du système API E bioMérieux ont été testées pour la production de toxines thermolabiles ou thermostables. par ELISA GM La sensibilité à Campylobacter a été réalisée en utilisant les tests E d’azithromycine et de lévofloxacine, selon les instructions du fabricant troubles des règles. AB Biodisk Les critères de résistance pour les espèces Campylobacter étaient une CMI ciprofloxacine ⩾ μg / mL-, une CMI lévofloxacine ⩾ μg / mL-, et une CMI de l’azithromycine ⩾ μg / mL- La limite supérieure de la CMI des fluoroquinolones était de μg / mL- Nous avons codé cette valeur aux fins de calcul. Mesures de résultats Le résultat principal de cette étude était le délai de résolution des symptômes de la diarrhée. Le temps écoulé entre le début de l’antibiothérapie et le moment de la dernière diarrhée, c’est-à-dire le tabouret non transformé, est le temps écoulé entre le début de l’antibiothérapie et le passage de la dernière selle diarrhéique. Chronométrage enregistré dans le journal des symptômes de la diarrhée Si l’heure exacte de la dernière selle diarrhéique n’a pas été enregistrée, le temps a été « imputé » en choisissant le point médian du bloc -h dans lequel les selles ont été transmises. La guérison clinique a été définie comme la résolution du passage des selles diarrhéiques et de tous les symptômes associés crampes abdominales, nausées, vomissements ou fièvre. Pour déterminer le TLUS et la guérison clinique globale, la présence de gaz excessif léger ou de flatulences légères n’a pas été considérée comme un symptôme de maladie continue Un traitement microbiologique a été défini comme l’incapacité d’isoler un pathogène bactérien détecté sur la culture de prétraitement le jour suivant – culture de sellesAnalyse statistique Sur la base des études antérieures des essais de traitement des régimes antibiotiques adjuvanted avec loperamide dans les régions où ETEC est prédominant, nous avons anticipé -h taux de guérison clinique de% range,% -% en utilisant la méthode de Blackwelder pour évaluer une différence de équivalence entre les schémas, nous avons estimé un besoin de sujets, – les sujets dans chaque bras pour exclure une différence de puissance% &% et les caractéristiques de CIB, les événements indésirables, et les résultats du suivi sommaire ont été comparés en utilisant des tests statistiques paramétriques et non paramétriques Les différences dans les temps de récupération ont été évaluées en utilisant des analyses de Kaplan-Meier pour le temps avant la selle diarrhéique, les tests de log-rank pour l’ensemble des tests. différences dans les courbes de réponse, et des tests de Wilcoxon généralisés pour les différences de courbe de réponse mettant l’accent sur le traitement précoce échecs nt Des analyses en intention de traiter et en fonction du protocole ont été effectuées. Tous les tests ont été effectués et les valeurs de P ont été déterminées. ont été jugés statistiquement significatifs Des ajustements de Bonferoni ont été faits selon les cas pour des comparaisons multiples Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant le logiciel SAS, la version SAS et le logiciel Stata, version Stata

Résultats

Deux cent sept membres du personnel admissibles à l’étude présentant une diarrhée ont répondu à la définition de la diarrhée non inflammatoire et ont été randomisés pour recevoir des patients traités à l’azithromycine ou à la lévofloxacine. L’âge médian était de plusieurs années; % des sujets étaient des hommes,% étaient des membres de l’Armée de l’Air, et% étaient du personnel enrôlé junior en Turquie avant l’inscription à l’étude était jours,% des sujets ont rapporté un épisode antérieur de DT qui s’était produit avant d’arriver en Turquie, et % ont rapporté un épisode antérieur de TD qui s’était produit en Turquie Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement en ce qui concerne plusieurs caractéristiques démographiques, et il n’y avait pas de différence en ce qui concerne la table de présentation clinique

Manifestations cliniques, résultats de laboratoire et prise en charge lors de la présentation, par groupe de traitementTable Voir grandTélécharger diapositives Manifestations cliniques, résultats de laboratoire et prise en charge lors de la présentation, par groupe de traitementLes volontaires ont généralement présenté un retard minime à la clinique après le début de la maladie. La maladie a été caractérisée par une moyenne d’épisodes de selles molles ou liquides au cours de la présentation précédente. De plus,% des patients se plaignaient de fièvre,% présentaient des crampes abdominales et% se plaignaient de diarrhée. vomissements Trois volontaires présentant une «diarrhée inflammatoire», définie par une fièvre documentée ou du sang dans les selles, ont été inclus par inadvertance, mais comme leurs résultats cliniques ne différaient pas de ceux du groupe non inflammatoire, ils ont été inclus dans l’analyse. tous les groupes ont signalé une réduction de l’activité ou de l’incapacité de travailler liés à leur maladie, avec le% étant retiré du travail pendant au moins jour et ~% nécessitant une hydratation intraveineuse fournit une comparaison des manifestations cliniques, les résultats de laboratoire, et la gestion à la présentation pour les volontaires en fonction de l’assignation de traitement caractéristiques cliniques au moment de l’inscription à l’étude Cependant, l’utilisation du lopéramide avant l’entrée dans l’étude n’était pas associée à une différence de taux de guérison, comparé au groupe non traité par le lopéramide. Utilisation du lopéramide avant l’enrôlementUn agent pathogène entérique a été identifié en% des échantillons, ETEC étant identifié le plus fréquemment. Tableau Campylobacter species était le deuxième agent pathogène le plus fréquemment identifié. Aucun test de sensibilité aux antibiotiques n’a été réalisé pour ETEC, mais la résistance à la lévofloxacine a été observée en% des isolats de Campylobacter dans le Les nombres n’étaient pas suffisants pour l’analyse statistique de l’évolution clinique associée aux associations de résistance et de traitement. Seulement% des sujets avaient plusieurs agents pathogènes Aucune différence n’a été notée dans la distribution des agents pathogènes entre les groupes. Un volontaire du groupe azithromycine a été perdu de vue, mais le pourcentage de volontaires est revenu pour des visites cliniques. Des échantillons de selles post-traitement ont été fournis par% des volontaires.

Tableau View largeTélécharger la diapositive Distribution pathogène entérique à presentationTable View largeTélécharger la diapositive Distribution pathogène entérique à la présentationClinical results TLUS était plus court pour le groupe randomisé pour recevoir la lévofloxacine médiane TLUS, h; intervalle interquartile, – h que pour le groupe randomisé pour recevoir l’azithromycine médiane TLUS, h; intervalle interquartile, – h, mais la différence n’était pas statistiquement significative

Table View largeTélécharger la diapositiveRésultats cliniques et microbiologiquesTable View largeTélécharger la lameRésultats cliniques et microbiologiques

Figure View largeTéléchargement de l’efficacité comparée de l’azithromycine administrée à des sujets ou de la lévofloxacine administrée à des sujets pour le traitement de la diarrhée du voyageur TLUS, temps pour la selle nonformée View largeDownloadfficacité comparative de l’azithromycine administrée aux sujets ou lévofloxacine administrée aux sujets pour le traitement de la diarrhée du voyageur TLUS, Quelques patients ont continué à présenter des symptômes associés après la disparition des selles diarrhéiques, mais la résolution clinique de tous les symptômes s’est produite en% du groupe lévofloxacine et en% du groupe azithromycine. Le délai médian de guérison clinique de tous les symptômes était de quelques jours. Pour les groupes lévofloxacine et azithromycine P = À h,% du groupe azithromycine et% du groupe lévofloxacine ont atteint une guérison clinique Le seul événement indésirable noté était un taux plus élevé de nausées post-dosage immédiates chez les participants du groupe azithromycine% que parmi les participantsdans le groupe lévofloxacine%; P =; table

Surveillance de la nausée et des vomissements après le traitementTraitement pour le traitement post-traitement nausées et vomissementsTout vingt-deux volontaires dans chaque groupe de traitement n’ont pas reçu la dose -mg de lopéramide avec la dose initiale d’antibiotique. Cependant, l’analyse per protocole n’a pas différé les résultats de l’analyse en intention de traiter, avec un TLUS médian de h intervalle interquartile, – h pour le groupe lévofloxacine, comparé à h intervalle interquartile, – h pour le groupe azithromycine P =; par conséquent, ces volontaires ont été inclus dans l’analyse finale. L’éradication microbiologique d’ETEC a été notée chez% des volontaires qui ont été traités avec de l’azithromycine et dans% de ceux traités avec de la lévofloxacine P = Cependant, les espèces Campylobacter ont été éradiquées de% du groupe azithromycine. le groupe lévofloxacine

Conclusions

dans l’utilisation antérieure du subsalicylate de bismuth entre les groupes de traitement et aucune différence dans les résultats entre ceux qui ont utilisé le subsalicylate de bismuth avant l’enrôlement et ceux qui ne l’ont pas fait Il y avait une différence dans l’utilisation antérieure du lopéramide entre les groupes de traitement. Cependant, il n’y avait aucune différence dans les symptômes à l’inscription ou dans la réponse clinique entre ceux qui ont fait et ceux qui n’ont pas utilisé lopéramide avant l’enracinement. Après l’initiation de l’antibiothérapie, l’effet du lopéramide dans le régime de traitement était évident Au début de l’étude, les volontaires ont pris l’antibiotique sous la supervision directe des investigateurs, puis sont allés à la pharmacie pour recevoir le lopéramide. Plusieurs des volontaires précoces n’ont pas pris l’antibiotique. lopéramide tel que demandé Lorsque cela a été noté, la distribution de t Les médicaments ont été modifiés pour assurer que les volontaires ont pris le lopéramide, mais la variance précoce du protocole nous permet de voir l’effet du lopéramide. Bien que le nombre d’observations soit trop faible pour être concluant, il semble que l’ajout de L’ajout de capsules de lopéramide mg a montré une nette réduction de la table TLUS Cependant, l’utilisation de lopéramide n’a pas été associée à une diminution du temps de guérison clinique globale, avec la résolution des symptômes associés, par exemple, des crampes survenant à une médiane L’azithromycine administrée en une dose unique de mg a été sélectionnée pour évaluation sur la base d’une efficacité démontrée dans le traitement de la dysenterie due aux espèces de Shigella et d’une efficacité supérieure à celle de l’azithromycine mg administrée quotidiennement pour jours dans le traitement de la diarrhée associée aux espèces Campylobacter Gastro-intestinal advers Les effets associés à l’azithromycine, particulièrement dans le traitement d’une maladie diarrhéique accompagnée de nausées et de vomissements fréquents, étaient préoccupants. Tribble et al ont montré qu’une dose unique d’azithromycine provoquait plus de nausées qu’une dose de -mg d’azithromycine administrée quotidiennement. Nous avons également constaté que l’azithromycine administrée en une seule dose -mg provoquait plus de nausées post-dose que la lévofloxacine administrée à la dose de mg, mais les nausées associées étaient rares chez les patients. Le traitement par l’azithromycine a entraîné une guérison clinique plus rapide que le traitement à la lévofloxacine dans les infections à Campylobacter, en particulier lorsque les souches de Campylobacter ont démontré une résistance in vitro à la lévofloxacine Bien que l’espèce Campylobacter ait été la deuxième plus communément isolée l’organisme dans cette étude, il y avait trop peu d’isolats pour déterminer si La résistance à la lévofloxacine a été corrélée avec des résultats moins bons dans le groupe traité par la lévofloxacine. S’il y avait eu moins d’infections par Campylobacter résistant à la lévofloxacine, la différence entre les groupes aurait pu être supérieure en faveur de la lévofloxacine. les schémas thérapeutiques peuvent être le meilleur choix pour l’automédication de la TD Comme pour les fluoroquinolones, mais contrairement à la rifaximine, un schéma posologique unidose d’azithromycine et de lopéramide s’est avéré efficace et pratique, avec un minimum d’effets indésirables. On a rapporté des cas de résistance à l’azithromycine chez certains isolats de Campylobacter , ces rapports sont beaucoup moins fréquents que les rapports sur l’augmentation de la résistance aux fluoroquinolones, en particulier chez les isolats de Campylobacter À la différence de la rifaximine, l’azithromycine pathogènes, tels que Shigella et Campylobacter spe cies Cette étude démontre que, en association avec le lopéramide, le traitement par l’azithromycine résout la DT aussi rapidement que le traitement par fluoroquinolone. Des études complémentaires doivent être menées pour résoudre les questions restantes liées à l’utilisation de l’azithromycine pour traiter la TD. Le lopéramide ajouté à l’azithromycine administrée en dose unique peut être utilisé pour traiter la diarrhée inflammatoire en toute sécurité et pour réduire les effets indésirables, la dose d’azithromycine peut être divisée en mg administrés en doses séparées ou en mg administrés une fois sans affectant l’efficacité du traitement Enfin, la rentabilité des régimes à base d’azithromycine, comparée à celle des thérapies alternatives, devrait être évaluée dans la diarrhée inflammatoire et non inflammatoire. En résumé, l’azithromycine en association avec le lopéramide s’est révélée très efficace pour le traitement de la TD. et devrait être considéré comme une alternative à l’utilisation d’une fluoroquinolone

Remerciements

Nous remercions Mme Meredith Welsh, Mme Kathy Shoemaker, Mme Teresita Almanza, Mme Manal Mostafa, Dr Hind Shaheen, et le personnel de recherche de l’US Naval Medical Research Unit. Aucun soutien financier Le financement a été fourni par les médicaments et les placebos du Programme de recherche militaire sur les maladies infectieuses. fourni par Pfizer PharmaceuticalsManuscript préparation Nous avons conservé un accès complet aux données et effectué tous les aspects de la collecte et de l’analyse des données, ainsi que la préparation des manuscrits Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit