Prédire la concentration minimale inhibitrice de vancomycine dans les infections de la circulation sanguine Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

Contexte Une mortalité accrue, un échec du traitement et la durée du séjour à l’hôpital ont été rapportés chez des patients traités par la vancomycine pour une bactériémie à SARM de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline lorsque leurs isolats ont une concentration minimale inhibitrice de vancomycine MIC & gt; Nous avons élaboré une règle clinique simple pour prédire la CMI de la vancomycine de μg / mL chez les patients atteints de bactériémies à SARM. Méthodes Cette étude de cohorte a été menée dans un hôpital de soins tertiaires et un établissement de réadaptation aiguë affilié. bactériémie à travers ont été identifiés prospectivement caractéristiques des patients ont été examinés pour leur association avec la vancomycine haute CMI et un modèle prédictif a été crééRésultats Un total de bactériémies MRSA épisodes parmi les patients ont été identifiés; % des épisodes avaient des isolats avec une CMI de vancomycine de μg / mL. Les variables associées à une CMI de vancomycine de μg / mL incluaient un rapport de cotes d’âge plus avancé [OR],; % intervalle de confiance [CI], -; vancomycine antérieure, % CI, – ou daptomycine OR,; % CI, – exposition; la présence d’un cathéter veineux central non nasalisé OU; % CI, – ou valvule cardiaque prothétique OU,; % CI, -; un antécédent de bactériémie à SARM OU; % CI, -; et la présence de septicémie OU, % CI, – ou choc OU,; % CI, – au moment de la culture La règle prédictive finale incluait l’âge & gt; ans, points d’exposition antérieurs à la vancomycine, antécédents de bactériémies à SARM, antécédents de maladie hépatique chronique et présence d’un cathéter veineux central non nasalisé. Un seuil ≥ a donné une sensibilité de% et une spécificité de% valeur prédictive négative,% ; valeur prédictive positive,% Conclusions Plusieurs facteurs prédictifs d’une CMI élevée pour la vancomycine ont été identifiés, et un outil prédictif simple a été créé pour aider les cliniciens à déterminer quels patients sont susceptibles d’avoir des isolats de SARM avec un taux élevé de vancomycine protéine.

L’infection par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline est associée à une morbidité et une mortalité significatives, en particulier lorsqu’elles sont mal traitées Dans les hôpitaux américains, la proportion d’infections sanguines à S aureus avec résistance à la méthicilline augmente avec le temps. Récemment, le CLSI a modifié le seuil de sensibilité à la vancomycine pour le SARM d’une CMI de ≤ à un CMI de ≤ Depuis ce changement dans les normes de laboratoire, des données ont montré des taux plus élevés d’échec du traitement et une mortalité plus élevée chez les patients traités par la vancomycine lorsque les CMI sont plus élevé, même si ces PRI sont dans les limites La plupart des hôpitaux déclarent des CMI de vancomycine estimées par des méthodes automatisées. Ces CMI ne reflètent pas fidèlement celles produites avec d’autres méthodes normalisées, comme les techniques de dilution de Etest ou microbroth, sur lesquelles reposent la plupart des données sur les résultats . Les systèmes automatisés ne manquent pas d’isolats de SARM avec une CMI de μg / mL En outre, même lorsque des méthodes d’étalon-or sont utilisées pour déterminer les CMI de la vancomycine, ces résultats peuvent prendre plusieurs jours, période pendant laquelle le traitement actif peut être critique. La capacité de déterminer quels patients sont susceptibles d’être infectés par des souches de SARM ayant des CMI élevées à la vancomycine devrait être utile sur le plan clinique. Cette connaissance pourrait mener à une reconnaissance précoce des patients présentant un risque accru d’échec du traitement par la vancomycine. thérapie alternative dans des situations appropriées Nous avons donc cherché à déterminer quels facteurs sont associés avec des CMI de vancomycine élevées chez les patients atteints de bactériémie à SARM et de créer un outil prédictif pour guider la prise de décision clinique dans ce contexte

Méthodes

Conception et établissement d’une étude

De Janvier à Décembre, les données ont été recueillies dans le cadre d’une étude de cohorte prospective de l’infection sanguine MRSA au Tufts Medical Center et le New England Sinai Hospital à Tufts Medical Center Toutes les hémocultures MRSA-positives pendant cette période ont été enregistrées, et les isolats SARM ont été sauvé et a subi d’autres tests Des isolats provenant de patients hospitalisés âgés de ≥ ≥ ans au moment de la culture ont été inclus dans l’étude

Collecte de données

Les données de laboratoire et les signes vitaux ont été enregistrés, de même que les données sur l’emplacement du patient, les chirurgies récentes et le besoin de ventilation mécanique ou d’hémodialyse. L’exposition aux antibiotiques a également été enregistrée avec la prise en compte des types d’antibiotiques. dates d’exposition La présence de corps étrangers comprenant des appareils et des lignes endovasculaires, des implants orthopédiques et des cathéters foley a été enregistrée et les marqueurs de gravité de la maladie ont été calculés et ajoutés à la base de données, y compris les scores de physiologie aiguë et de scores Enfin, l’état fonctionnel et la présence de septicémie, de syndrome de réponse inflammatoire systémique ou de choc ont été enregistrés pour chaque événement

Méthodes microbiologiques

S aureus a été identifié et la résistance à la méthicilline a été confirmée selon la méthodologie CLSI Tous les isolats de MRSA ont été stockés dans du lait écrémé à – ° C en attendant un test CMI supplémentaire La susceptibilité à la vancomycine a été déterminée par microdilution en bouillon. μg / mL devaient être définis comme ayant une CMI élevée à la vancomycine

Définitions

La bactériémie avec SARM est définie comme la présence de SARM dans toute hémoculture cliniquement initiée. Aucune hémoculture n’a été réalisée en plus de celles cliniquement motivées par les cliniciens traitants. Si plusieurs résultats d’hémocultures positifs étaient disponibles pour un seul patient, les isolats ont été considérés comme événements distincts s’il y avait des résultats négatifs d’hémocultures et au moins quelques jours s’étaient écoulés depuis le premier résultat négatif d’hémoculture Toutes les données ont été recapturées au moment de leur événement subséquent Aux fins de cette étude, isolats du Tufts Medical Center et de la Nouvelle-Angleterre Sinai Hospital ne sont pas différenciés Bien que ces hôpitaux représentent techniquement des entités individuelles, ils existent dans la même structure physique et partagent les mêmes services, tels que le système de dossier médical informatisé et le laboratoire, y compris le laboratoire de microbiologie qui traite des hémocultures. définitions cliniques standard Patients avec des antécédents d’hépatite chronique ou de cirrhose sont définis comme ayant une maladie hépatique chronique dans cette cohorte

Méthodes statistiques

Les caractéristiques des patients ont été comparées entre les cas d’isolats de SARM à CMI élevée et ceux d’isolats de SARM à CMI faible avec utilisation des tests and et les tests exacts de Fisher pour les variables catégoriques et le test t de Student pour les variables continues. Les facteurs atteignant un niveau de significativité de P ≤ étaient candidats à la première étape d’un processus de sélection directe utilisé pour construire un modèle multivariable. Au cours de la construction du modèle, des variables continues ont été analysées pour les relations linéaires avec le résultat. interactions modérées ont été évaluées Le modèle final a été choisi sur la base de sa capacité à prédire le résultat d’intérêt et la facilité d’application clinique des variables. Nous avons réestimé les coefficients pour les termes du modèle final dans une équation estimée généralisée modèle pour tenir compte du regroupement parce que certains patients ont contribué & gt; point de données qui est, ils avaient & gt; événement Le modèle final a subi les tests de diagnostic appropriés pour évaluer l’ajustement du modèle et rechercher des données périphériques avec effet de levier potentiel. Un système de notation a été créé sur la base des coefficients générés à partir de ce modèle final. variable prédicteur Les courbes caractéristiques du récepteur ont été générées, et la sensibilité et la spécificité ont été calculées sur la base de ce modèle. Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant SAS, version SAS Institute.

RÉSULTATS

Données de base

Des isolats de bactériémie à SARM ont été prélevés chez des patients pendant la période d’étude, ce qui explique les événements bactériémiques à SARM distincts. L’âge médian était de plusieurs années, et le pourcentage d’événements était chez les hommes. Le nombre d’événements avec une dilution microbrouse CMI de & gt; était de, de, et de Ainsi,% des événements avaient des CMI de vancomycine élevée par notre définition de la majorité des échantillons en triple ayant des valeurs de CMI & gt;

Analyses univariées

Un certain nombre de variables ont été trouvées significativement associées à la CMI de la vancomycine élevée dans l’analyse univariée, y compris l’âge & gt; années, la présence de sepsis ou de choc au moment de la culture, un antécédent connu de bactériémie à SARM, une exposition récente à la vancomycine ou à la daptomycine et la présence d’une valve cardiaque prothétique ou d’une canalisation centrale non canalisée. être associé à un faible taux de vancomycine MIC

Prédicteurs du tableau de la concentration minimale inhibitrice de la vancomycine CMI Variable Non% des événements avec des CMI élevées n = Non% des événements avec des CMI faibles n = OU% CI Valeur P Sexe masculin – Âge & gt; années – & lt; Malignité hématologique – Maladie hématologique – Diabète sucré – Traitement immunosuppresseur – Maladie cardiovasculaire chronique – Maladie chronique du foie – Maladie pulmonaire chronique – Maladie rénale chronique – Hémodialyse – Démence – Receveur de greffe – SIRS sur la présentation de la bactériémie – Sepsis sur la présentation de la bactériémie – & lt; Choc septique sur la présentation de la bactériémie – Apache II ≥ – score de Charlson & gt; – USI au moment du diagnostic de bactériémie – Bactériémie associée aux soins de santé – Antécédents de SARM – Antécédents de bactériémie à SARM – & lt; Tous les antibiotiques dans les jours précédents – Piperacillin / tazobactam dans le mois précédent – Daptomycin dans les jours précédents – & lt; Vancomycine & gt; h la semaine dernière – & lt; Corps étranger – Implant articulaire – Tout endovasculaire – Valvule cardiaque – Ligne centrale tunnélisée – Ligne centrale non canalisée – Dispositif sous-cutané – Variable Non% des événements avec CMI élevée n = Non% des événements avec CMI faible n = OU% CI Valeur P Sexe masculin – Âge & gt; années – & lt; Malignité hématologique – Maladie hématologique – Diabète sucré – Traitement immunosuppresseur – Maladie cardiovasculaire chronique – Maladie chronique du foie – Maladie pulmonaire chronique – Maladie rénale chronique – Hémodialyse – Démence – Receveur de greffe – SIRS sur la présentation de la bactériémie – Sepsis sur la présentation de la bactériémie – & lt; Choc septique sur la présentation de la bactériémie – Apache II ≥ – score de Charlson & gt; – USI au moment du diagnostic de bactériémie – Bactériémie associée aux soins de santé – Antécédents de SARM – Antécédents de bactériémie à SARM – & lt; Tous les antibiotiques dans les jours précédents – Piperacillin / tazobactam dans le mois précédent – Daptomycin dans les jours précédents – & lt; Vancomycine & gt; h la semaine dernière – & lt; Corps étranger – Implant articulaire – Tout endovasculaire – Valvule cardiaque – Ligne centrale tunnélisée – Ligne centrale non canalisée – Dispositif sous-cutané – NOTE Analyses univariées des épisodes de bactériémie à SARM pour identifier les facteurs associés à une CMI de vancomycine de mg / L P de & lt; sont présentés en boldaInclut tous les corps étrangers, sauf Foley catheterView Large

Modèle prédictif

Un modèle multivarié qui incorpore des variables à haute valeur prédictive susceptibles d’être facilement disponibles au moment de la prise de décision clinique a été créé. Ce modèle inclut l’âge & gt; ans, antécédents de maladie hépatique chronique, exposition récente à la vancomycine & gt; h au cours des jours précédents, la présence d’un cathéter veineux central non tunnel au moment de la culture, et une histoire de bactériémie à SARM La zone prédictive pour ce modèle c statistique était, et les OR ajustés sont fournis dans le tableau Après ajustement pour le clustering, il y avait peu de changement dans les OR pour les variables du modèle, et la performance globale du modèle est restée relativement stable. Tableau Un système de notation pour les variables prédictives a été créé Tableau, et les scores totaux ont été calculés pour chacun des événements bactériémiques Ces scores totaux ont été évalués pour leur capacité à prédire le résultat de la CMI de la vancomycine élevée dans l’ensemble de données de prédiction, et leur performance était similaire aux variables pondérées individuellement de la statistique c du modèle de régression logistique multivariable final, La sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives négatives et positives les seuils et pour le modèle final sont décrits dans le tableau L’étalonnage du modèle démontre que l’utilisation de la règle prédictive entraîne une légère sur-prédiction dans les quintiles, et; légère sous-prédiction dans le quintile; et prédit également en quintile

Tableau Modèle prédictif final avec les résultats d’une analyse multivariée pour les facteurs indépendants qui prédisent une concentration minimale inhibitrice de vancomycine CMI de μg / L dans les épisodes de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline MRSA Infection sanguine Variable AdjustedaOR% CI P valeur GEE ModelOR% CI P value & gt; années – & lt; – & lt; Vancomycine & gt; h la semaine précédente – – Maladie hépatique chronique – – Antécédent de bactériémie à SARM – – Ligne centrale non drainée – – Variable AdjustedaOR% CI P valeur GEE ModèleOR% P Valeur P Score Age & gt; années – & lt; – & lt; Vancomycine & gt; h la semaine précédente – – Maladie chronique du foie – – Antécédent de bactériémie à SARM – – Ligne centrale non canalisée – – Zone caractéristique d’exploitation du receveur c-statistique = View Large

Tableau Performance de la règle prédictive par score Cutoff Score Sensibilité Spécificité Valeur prédictive positive Valeur prédictive négative Pourcentage de la cohorte entière ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ Score Sensibilité Spécificité Valeur prédictive positive Valeur prédictive négative Pourcentage de la cohorte entière ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ Voir grand

DISCUSSION

L’utilisation d’une antibiothérapie précoce appropriée est cruciale pour la prise en charge globale des patients infectés. Cependant, le choix initial d’un schéma antibiotique est souvent empirique, en attente des résultats des tests microbiologiques. Les résultats des tests microbiologiques sont retardés et dans le cas des tests automatisés de la vancomycine MIC, inexacte, l’utilisation précoce des caractéristiques des patients facilement disponibles peut aider à stratifier les patients en fonction de leur risque d’échec thérapeutique Ainsi, l’application d’une règle de prédiction clinique peut conduire à de meilleurs résultats Nous avons identifié un certain nombre de caractéristiques associées Avec cette information, nous avons été en mesure de construire un outil prédictif simple pour aider les cliniciens à déterminer la probabilité que leurs patients atteints de bactériémie à SARM ont des isolats avec une forte CMI à la vancomycine L’outil que nous avons créé utilise binaire oui / non variables qui sont facilement disponibles au moment de bacteremi a et n’exige pas la connaissance des données de laboratoire ou la détermination de la sévérité de la maladie dans son application Cet outil peut être utilisé pour statuer ou exclure les patients atteints de bactériémie, selon les circonstances et les besoins cliniquesLa relation entre l’exposition antérieure à la vancomycine et Des études antérieures ont également trouvé des associations entre l’exposition aux unités de soins intensifs, le sexe féminin, l’indice de masse corporelle élevé, la chirurgie récente et les maladies cardiovasculaires et une CMI élevée de la vancomycine Les résultats de notre étude complètent ces données. renforcée par la grande taille de notre cohorte, l’utilisation d’isolats bactériémiques seulement, et notre utilisation de la dilution microbroth en triple, ce qui est unique et conduit à une mesure plus précise de haute vancomycine MIC A notre connaissance, c’est le premier modèle prédictif connu examiner la question de savoir quels patients sont susceptibles d’avoir des isolats bactériémiques de SARM avec des CMI élevés à la vancomycine Notre étude est liée aux différences de CMI de la vancomycine entre les isolats de SARM acquis dans la communauté et ceux classiquement considérés comme des soins de santé associés ou acquis à l’hôpital, avec des valeurs de CMI plus faibles généralement observées dans les souches acquises dans la communauté Dans notre étude, nous avons examiné l’exposition aux soins de santé et le profil de susceptibilité aux antibiotiques comme variables prédictives et nous n’avons trouvé aucune association avec un CMI à forte vancomycine. Nous ne connaissons pas la mesure dans laquelle le type de souche pourrait avoir contribué à nos résultats. Des lignes directrices publiées récemment sur l’utilisation de la vancomycine suggèrent d’envisager d’autres antibiotiques dans les infections à SARM compliquées, y compris la bactériémie, lorsque les isolats sont ayant des CMI ≥ sachant que de mauvais résultats sont associés à des empiri inappropriés Comme la MIC est ≥, la capacité de faire une distinction précise entre les patients qui présentent des CMI élevées et ceux qui présentent une CMI basse à la vancomycine sera une étape cruciale dans le processus de prise de décision clinique globalDépendamment des circonstances cliniques, ce modèle peut être utilisé pour exclure ou exclure une CMI de vancomycine élevée chez les patients atteints de bactériémie à SARM. Les situations d’exclusion typiques sont celles où les conséquences de la maltraitance d’un isolat de MIC élevé sont graves. Ceux-ci incluent les patients qui sont très malades en raison de leur bactériémie ou d’infections affectant des sites difficiles à traiter, par exemple l’ostéomyélite. La règle dans les situations incluent des maladies moins graves impliquant des tissus où des concentrations adéquates en vancomycine sont plus faciles à atteindre. , la limite de score doit être choisie pour maximiser la valeur prédictive négative de la règle Le score de coupure de ≥ fonctionne bien comme seuil de coupure Bien qu’il maintienne une sensibilité élevée et une valeur prédictive négative, il élimine environ la moitié de la cohorte de patients atteints de bactériémie à SARM. Bien que la performance de ce modèle, en termes de sensibilité ou de spécificité, soit modeste, le modèle produit une valeur prédictive négative élevée, ce qui représente une amélioration substantielle de notre capacité actuelle pour exclure une forte MIC de vancomycine

Figure Vue grandDownload slidePourcentage d’événements bactériémiques prédits d’avoir une CMI vancomycine de mg / L par score totalFigure Voir grandDownload slidePourcentage d’événements bactériémiques prédits d’avoir une vancomycine MIC de mg / L par le score totalLes taux de vancomycine élevé MIC peuvent varier selon l’hôpital Le taux de Dans les milieux où le taux de MIC élevé de la vancomycine est inférieur au taux de notre cohorte, l’utilisation de notre modèle de prédiction entraînerait une baisse de la valeur prédictive positive. valeur prédictive négative plus élevée Dans ce cas, l’utilisation d’un seuil de prédiction supérieur améliorera les performances du modèle. Dans les situations où le taux de MIC élevé de la vancomycine est supérieur au taux de notre cohorte, l’utilisation de notre modèle de prédiction entraîner une valeur prédictive positive plus élevée et une valeur prédictive négative inférieure Dans ces paramètres, l’utilisation d’un seuil de prédiction inférieur Les nouveaux agents antimicrobiens alternatifs deviennent disponibles pour le traitement des infections graves à SARM et, à mesure que les agents actuellement disponibles deviennent plus rentables, la capacité de prédire avec précision la CMI de la vancomycine dans les isolats de MRSA sera plus faible. deviennent plus pertinents Plus ces agents sont efficaces, plus le seuil de risque d’avoir un isolat avec un MIC à forte vancomycine devra être considéré avec une thérapie alternative. Jusqu’à ce moment-là, nous continuons à soutenir que, à cause du une morbidité et une mortalité très élevées associées à une infection du SARM sanguin et à de plus mauvais résultats associés à un traitement inadéquat, la présence d’un risque même modéré de MIC élevée devrait conduire à envisager un traitement alternatif et / ou plus agressifNous remercions les Dr Robert Arbeit et Debra Poutsiaka pour avoir examiné le projet à ses différentes étapes et fourni des conseils utilesFinanci Soutien aux instituts nationaux de formation en santé Subventions à l’ASL, Tufts Medical Center à l’ASL, Tufts CTSI à UL RR à RR, Cubist Pharmaceuticals à YG, et Centre national pour les ressources de recherche UL RR aux conflits d’intérêts potentiels RPG YG a reçu un subvention de recherche de, a servi sur le bureau des conférenciers pour, et a été consultant pour Cubist Pharmaceuticals et a reçu une subvention de recherche et a été consultant pour Pfizer DRS a été consultant pour CSL Behring, Novartis, Boeringer INgelheim, Santé biologique et biologique Laboratoires, Genzyme, Millenium et Genentech; a reçu le soutien financier d’Optimer, Merck, Cubist, Genentech, Pfizer et Forrest; et a servi sur le bureau des conférenciers et donné des conférences pour Merck CSL Behring Tous les autres auteurs: pas de conflits