Association entre la prophylaxie antifongique et le taux de bactériémie documentée chez les patients atteints de cancer neutropénique fébrile

Des données publiées ont suggéré une corrélation entre la prophylaxie antifongique et la bactériémie dans la neutropénie fébrile. Cette corrélation a été étudiée chez des patients neutropéniques fébriles inscrits à des essais pendant – Globalement, les patients% n’ont pas reçu de prophylaxie antifongique; Les taux de bactériémie pour ces groupes étaient respectivement de%,% et%. P = Dans un modèle multivarié sans inclure la prophylaxie antifongique, les facteurs associés à la bactériémie étaient: l’âge, la durée de l’hospitalisation , durée de la neutropénie avant enrôlement, maladie sous-jacente, présence d’un cathéter intraveineux, choc, prophylaxie antibactérienne, température et numération granulocytaire au début de la fièvre Lorsque la prophylaxie antifongique était incluse, la qualité d’ajustement du modèle s’améliorait légèrement P =, avec une cote rapport de l’intervalle de confiance en% [IC], – pour les patients recevant des antifongiques résorbables non absorbables et en% IC, – pour les neutropénies fébriles, la prophylaxie antifongique avec des agents résorbables pourrait avoir un impact sur le taux de bactériémie documentée. prospectivement

Dans une étude antérieure qui visait à identifier, au début de la fièvre neutropénique, les patients qui présenteraient éventuellement une bactériémie, nous avons trouvé que l’administration d’une prophylaxie antifongique était un facteur pronostique indépendant de la bactériémie. allant de à sur un ensemble d’épisodes de dérivation Bien que manquant d’une explication clinique satisfaisante, notre groupe et d’autres avaient déjà montré que la prophylaxie antifongique était associée à un taux plus élevé de bactériémie chez les patients fébriles et neutropéniques. Dans le but d’explorer plus profondément et dans une plus large population de patients l’existence d’un effet possible de la prophylaxie antifongique sur le taux de bactériémie documentée chez les patients neutropéniques fébriles, nous avons passé en revue toute l’expérience de l’International. Groupe coopératif de la thérapie antimicrobienne IATCG de l’Organisation européenne de recherche et de ancer EORTC

Patients et méthodes

Patients Nous avons analysé les données des patients qui ont participé à des essais d’antibiothérapie empirique chez des patients atteints de neutropénie fébrile qui ont été entrepris par notre groupe coopératif à partir de Plusieurs patients ont été admis dans les essais IATCG commençant à l’essai IX. Méthodes d’évaluation statistique Le résultat binaire que nous avons évalué était la présence de bactériémies documentées «oui» ou «non». Les caractéristiques de base des patients ont été analysés par des statistiques descriptives, en utilisant des tableaux de fréquences pour les variables catégorielles ou catégorisées et en ajoutant des paramètres récapitulatifs médiane et intervalle pour les variables continues. Les variables indépendantes ont été mesurées lorsque le patient a été randomisé dans un groupe de traitement. ceux récupérables de la même manière pour tous les essais Prophylax antifongique Ce statut a été classé dans l’une des catégories suivantes: pas de prophylaxie, prophylaxie avec seulement des agents peu absorbables, ou prophylaxie avec au moins un agent absorbable. Agents amphotéricine B, nystatine, cotrimoxazole et miconazole absorbables incluent le kétoconazole, le fluconazole et l’itraconazole. Pour évaluer l’impact de la prophylaxie antifongique sur le taux de bactériémie documentée, nous avons d’abord ajusté les données au meilleur modèle de régression logistique sans prendre en compte la prophylaxie antifongique. La probabilité modélisée était la probabilité de documentation finale de la bactériémie Les variables incluses dans le modèle ont été sélectionnées au moyen d’une procédure pas à pas séquentielle sur un ensemble restreint de covariables sélectionnées en fonction des résultats de l’analyse univariée. Les coefficients de l’équation logistique ont été estimés méthode de vraisemblance, et l’hypothèse de l’égalité de ces coefficients a été testée en utilisant un rapport de vraisemblance. Toutes les probabilités rapportées ont été calculées et les IC% ont été calculés. Dans une seconde étape, nous avons réestimé les coefficients du modèle avec l’addition. de la prophylaxie antifongique, et nous avons comparé les modèles en utilisant un rapport de vraisemblance

Résultats

Les caractéristiques des patients avec neutropénie fébrile qui ont été regroupées sont montrées dans le tableau Ces patients ont été inscrits dans les essais par les institutions pendant – Le tableau inclut également le nombre d’observations manquantes selon chaque variable L’âge médian des patients était des années; les patients% étaient des femmes et% avaient une leucémie aiguë. Le nombre médian de granulocytes à l’entrée dans l’essai était × cellules / L

Caractéristiques de patients inclus dans l’étude des essais de prophylaxie antifongique et de bactériémie Prophylaxie antifongique dans les essais EORTC-IATCG Informations sur l’administration de la prophylaxie antifongique était disponible pour des patients de Comme le montre le tableau, l’utilisation d’agents résorbables a augmenté significativement au fil du temps chez les patients [%] du premier essai […] dernier procès; χ test de tendance,; P & lt; Les caractéristiques significativement associées à un taux plus élevé d’administration de prophylaxie antifongique étaient l’âge adulte P & lt; taille plus petite de l’institution exprimée par le nombre de patients admis dans les essais, plus longue durée d’hospitalisation avant le développement de la fièvre, durée plus longue de granulocytopénie & lt; × cellules / L avant l’enrôlement, un diagnostic de malignité hématologique ou de greffe de moelle osseuse BMT, ayant un cathéter iv in situ, et recevant une prophylaxie antibactérienne P & lt; pour chacune des caractéristiques précitées

Tableau View largeTélécharger slideUtilisation de la prophylaxie antifongique dans les essais du groupe coopératif international de thérapie antimicrobienne de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer View largeDownload de la prophylaxie antifongique dans les essais du groupe international de thérapie antimicrobienne de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement de CancerFactors associé à un diagnostic de bactériémie Un diagnostic de bactériémie a été obtenu en% des épisodes de neutropénie fébrile, et présentait une relation univariée statistiquement significative avec l’administration d’un test de prophylaxie antifongique; P = En effet, le taux de bactériémie était de% chez les patients ne recevant aucune prophylaxie antifongique,% chez ceux recevant des agents peu absorbables, et% chez ceux prenant des agents résorbables Les autres caractéristiques associées à un risque univarié plus élevé de bactériémie étaient les suivantes: tumeur maligne P & lt ;, maladie sous-jacente en traitement d’entretien ou en rechute P & lt; durée plus longue de granulocytopénie avant fièvre P & lt; nombre de granulocytes & lt; cellules / L P & lt; présence d’un cathéter iv P & lt ;, température à présentation & g ° C P & lt ;, et état du choc septique P & lt; Les covariables avec les valeurs de P & lt; en analyse univariée ont ensuite été testés dans un modèle de régression logistique multivariée, sans inclure le statut prophylactique antifongique. L’analyse multivariée incluait les covariables suivantes: âge, maladie sous-jacente et son apparition ou rechute, durée d’hospitalisation avant inscription, durée de la granulocytopénie avant l’inscription , la présence d’un cathéter intraveineux, la présence d’un choc, la température, la numération des granulocytes et l’administration d’une prophylaxie antibactérienne Les spécifications du modèle sont présentées dans un tableau avec des estimations OR pour les catégories énumérées un OR & gt; était associée à un taux plus élevé de bactériémie Dans ce modèle, les caractéristiques identifiées comme étant indépendamment associées à un taux plus élevé de bactériémie documentée étaient l’âge & gt; ans, diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë, statut de maladie différent de leucémie aiguë dans le premier traitement d’induction, plus longue durée de séjour à l’hôpital, nombre de granulocytes & lt; cellules / L, présence d’un accès veineux central autre qu’un cathéter totalement implantable, présence de fièvre & gt; ° C, et présence de choc septique

Tableau View largeDownload slideFacteurs associés à la documentation de la bactériémie chez les patients par modèle de régression logistique sans inclure la prophylaxie antifongiqueTable View largeDownload slideFacteurs associés à la documentation de la bactériémie chez les patients par modèle de régression logistique sans inclure prophylaxie antifongiqueImpact de la prophylaxie antifongique sur le risque de bactériémieTable montre le coefficient estimations, avec OR et IC, du modèle de facteurs incluant la prophylaxie antifongique prédisant la bactériémie L’ajout de prophylaxie antifongique améliore légèrement la qualité du modèle P =, alors que les OR des autres variables restent similaires à ceux identifiés dans le modèle logistique, non compris la prophylaxie antifongique Ceci suggère que la prophylaxie antifongique avait une valeur pronostique possible pour la bactériémie documentée, qui était indépendante des variables précédemment considérées. Cependant, seul l’IC pour la catégorie des agents résorbables ne chevauchait pas les poi estimation nt,; CI, -, suggérant que l’effet sur le taux de bactériémie documentée était limité à ce type de prophylaxie

Vue de la table grandDisque de téléchargementFacteurs associés à la documentation de la bactériémie chez les patients par modèle de régression logistique, y compris la prophylaxie antifongiqueTable Voir grandDisque de téléchargementFacteurs associés à la documentation de la bactériémie chez les patients par modèle de régression logistique, y compris prophylaxie antifongique

Discussion

Palmblad et ses collaborateurs ont d’abord soulevé le rôle possible de la prophylaxie antifongique par les composés azolés dans l’augmentation du taux de bactériémie chez les patients neutropéniques fébriles. Dans une petite étude randomisée en double aveugle sur le kétoconazole versus placebo, ils ont constaté que Les épisodes fébriles étaient les mêmes dans les deux groupes, mais l’administration de kétoconazole affectait apparemment le type de documentation sur la fièvre. En effet, le taux de bactériémie était plus élevé chez les patients sous kétoconazole que chez ceux sous placebo. Cependant, des résultats similaires ont également été rapportés par Schaffner et Schaffner dans une étude légèrement plus large de fluconazole versus placebo. Ils ont rapporté un taux d’incidence de% de bactériémie chez les receveurs de fluconazole versus% chez les sujets recevant le placebo Les deux études ont trouvé des preuves suggérant que cet effet aurait pu être lié à un Dans une étude prospective randomisée sur la prophylaxie par le fluconazole, Kern et al ont également trouvé que les infections documentées par microbiologie étaient plus fréquentes chez les patients ayant reçu du fluconazole% par rapport au% et que cela était principalement dû à une incidence plus élevée. Plus récemment, dans un vaste essai clinique prospectif et randomisé sur la solution buvable d’itraconazole versus placebo, Menichetti et al ont de nouveau trouvé un taux plus élevé de bactériémie chez les patients sous prophylaxie. Bien que la durée de la neutropénie ait été la même Dans les deux groupes, le taux de bactériémie était de% chez les receveurs d’itraconazole contre% chez les receveurs du placebo. P = Selon Palmblad , d’autres auteurs n’ont pas trouvé le même effet, bien que l’incidence de bactériémie ait été rarement rapportée. montre que la prophylaxie antifongique, en particulier avec des antibiotiques absorbables, a été administrée d avec une fréquence croissante au cours des années, au moins chez les patients inscrits dans les essais effectués par l’IATCG de l’EORTC Ceci était probablement lié à l’impact de grands essais cliniques qui ont montré que le fluconazole, à des doses de mg / jour, pouvait réduire Cependant, nos données montrent que la prophylaxie antifongique pourrait avoir un impact sur le taux de bactériémie documentée. En effet, en analyse univariée, nous avons trouvé un taux croissant de bactériémie statistiquement significative en corrélation avec l’administration d’antifongiques. En analysant ce phénomène dans un contexte multivarié, nous avons trouvé que l’administration de la prophylaxie antifongique améliorait la qualité du modèle prédisant la bactériémie, montrant un éventuel impact réel de cette procédure sur le taux de bactériémie. Comme suggéré par l’OR et CI, cet effet semble être pertinent principalement pour les patients recevant des médicaments absorbables En outre, nos données indiquent qu’il aucune relation confusionnelle entre la prophylaxie antifongique et d’autres variables significativement associées au taux de bactériémie documentée, confirmant ainsi le rôle indépendant possible de la prophylaxie antifongique, en particulier avec les médicaments absorbables Nous reconnaissons que cette variable pourrait être un marqueur pour d’autres variables non enregistrées dans notre base de données En outre, nous reconnaissons également que des changements peuvent survenir au cours de l’étude, potentiellement influencer les résultats de l’analyse, par exemple, type et fréquence de la prophylaxie antifongique, intensité de la chimiothérapie et utilisation de facteurs de croissance. Seules les études prospectives conçues dans le but d’évaluer cet effet possible car une hypothèse préspécifiée pourrait être en mesure de donner une réponse définitive à cette question

Reconnaissance

Nous remercions Laura Veroni pour son aide dans la préparation des manuscrits

annexe

Enquêteurs et centres participant à l’essai international du groupe coopératif de thérapie antimicrobienne

Belgique: JM Andrien et R Paulus, Centre Hospitalier Peltzer-La Tourelle Verviers; M Aoun, J Gérain, J Klastersky, F Meunier, Institut Jules Bordet Bruxelles; Z Berneman, Universitair Ziekenhuis Edegem; R De Bock, Algemeen Ziekenhuis Middelheim Anvers; A Ferster, HUDE, Hôpital St Pierre Bruxelles; V Grek, CHU Liège Liège; J C Legrand, Hôpital civil de Charleroi Charleroi; A Van Hoof et H Van Landuyt, Arizona Sint Jan Brugge Bruges Canada: G Bodek, Hôpital Civic d’Ottawa Ottawa; R Feld et H Messner, Hôpital Princess Margaret Toronto; G Garber, Hôpital général d’Ottawa Ottawa; P Hazell, Hôpital général Victoria, Victoria; R Horn, Hôpital Royal Victoria Victoria; M Lavardière et D Phaneuf, Hôtel Dieu Montréal Montréal; T Louie, Centre des sciences de la santé de Winnipeg, Winnipeg; L Mandell, Hôpital civil de Hamilton Henderson Hamilton; J Pater, Hôpital général de Kingston Kingston; A Rachlis, Centre médical Sunnybrock Toronto; S D Shafran, Université de la Saskatchewan, Regina; G Taylor, Clinique du cancer croisé Edmonton Finlande: J Nikoskelainen, Hôpital Central de l’Université de Turku Turku France: J Beytout, Hôtel Dieu Clermont-Ferrand / St Vincent Clermont-Ferrand; J M Estavoyer CHU-Besançon Besançon Allemagne: W Kern, Hôpital Universitaire Ulm Grèce: A Efremidis, Hôpital Saint Savas Athènes; G Petrikkos et H Giamarellou, Hôpital général de Laiko Athènes; B Seitanides et M Hatjiyanni, Hôpital commémoratif Metaxas pour le cancer Pirée Israël: M Shapiro et D Engelhard, Hôpital universitaire Hadassah Jérusalem Italie: Un Cajozzo et G Quintini, Université de Palerme Palerme; M Carotenuto, Département d’hématologie IRCCS San Giovanni Rotondo; L Cudillo, Université Torvergata, Ospedale San Eugenio Rome; D D’Antonio, Ospedale Civile de Pescara Pescara; A Del Favero et F. Menichetti, Perugio Clinica Medica Perugia; A Dinota et M Pizzuti, Ospedale San Carlo Potenza; F Di Raimondo, Ospedale Ferrarroto Catane; M Giacchino, Az Osp Materno Infantile OIRM S Anna Turin; M Martelli, Policlinico Monteluce Pérouse; P Martino, Université La Sapienza-Hématologie Rome; M Montillo, Opédale Torrete di Ancona Ancône; F Nobile et B Martino, Ospedale Riuniti de Reggio de Calabre Reggio Calabria; Un Nosari, Ospedale Niguarda Ca’Granda Milan; E Pogliani, Ospedale de Monza Monza; A Porcellini, Azienda Istituti Ospitalieri Crémone Crémone; A Porcellini, Département d’hématologie de Pesaro; L Resegotti, Ospedale Molinette Turin; M Rossi, Ospedale de Monza Monza; G Rosti et P Ricci, Policlinico Borgo Roma Verona; G Todeschini, Policlinico Borgo Roma Vérone; M T Van Lint et C Viscoli, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro Genova; C Viscoli, A Garaventa, R Giacchino, et L Massimo, Istituto Gianina Gaslini-Oncologie Genova Luxembourg: R Hemmer, Centre Hospitalier de Luxembourg Arabie Saoudite: A Padmos, Hôpital Spécialiste Roi Faisal Riyadh Espagne: D Caballero, Hôpital Universitaire de Salamanque Salamanque; A Lopez, Hôpital Vall d’Hebron Barcelone; A Martinez-Dalmau, Hôpital Xeral de Vigo Vigo; M Sanz, Hôpital Universitaire La Fe Valence Suisse: T Calandra et A Cometta, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne; F Follath, Universitätsspital Zürich Zurich; F Follath, Hôpital universitaire de Bâle; P L Togni, Hôpital San Giovanni Bellinzone Royaume-Uni: J A Child, Leeds Infirmerie générale Leeds; B Gibson, Hôpital royal des enfants malades de Glasgow; I Hann, Hôpital pour enfants NHS Trust London; C C Kibler et H G Prentice, Royal Free Hospital London; B Oppenheim, Hôpital Christie NHS Trust Manchester États-Unis: J Gallagher, Centre de cancérologie de Geisinger Danville, PA; Un sucre, Providence Medical Center Portland, OR; S Zinner, Hôpital Mount Auburn Cambridge, MA; S Zinner, Université Brown, R Centre médical Williams Providence, RI