Leçons du retrait du rofécoxib

L’histoire du développement et de la commercialisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens est à la fois fascinante et effrayante. Il offre une étrange combinaison de réussites commerciales étonnantes et de calamités dramatiques, la dernière concernant le rofécoxib récemment retiré (Vioxx) .1 Dans les années 1960, les recherches ont montré que les salicylates étaient efficaces pour soulager la douleur dans la polyarthrite rhumatoïde, mais leur utilisation était limitée. Par conséquent, les principales compagnies pharmaceutiques ont développé des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non salicylés. Au cours des 40 années qui ont suivi, nous avons vu un cortège de nouveaux agents aller et venir, chacun étant annoncé comme étant plus efficace ou moins toxique que ses concurrents. Au fur et à mesure que de nouveaux AINS sont apparus, les indications se sont progressivement élargies des maladies inflammatoires à presque toutes les affections douloureuses. Chaque fois qu’un nouveau médicament a été lancé, le marché s’est élargi, entraînant des ventes annuelles estimées à plus de 20 milliards de dollars (11,1 milliards et 11,1 milliards) dans le monde entier. Le premier gros problème avec un nouvel AINS s’est produit dans les années 1980 avec le benoxaprofène (Opren) .3 Ce médicament, développé par Eli Lilly, a été commercialisé sur la base d’un mode d’action unique.Mais il est vite apparu que son utilisation était associée à de nouveaux événements indésirables, notamment la photosensibilité et l’hépatotoxicité. L’entreprise a continué de commercialiser le médicament jusqu’à ce que plusieurs personnes âgées soient décédées d’une insuffisance hépatique après avoir consommé du benoxaprofène4. Nous sommes maintenant confrontés à un problème similaire, mais sans doute plus grave, avec de nouveaux AINS. Au début des années 1990, deux isoformes de cyclo-oxygénase ont été découvertes, avec des profils d’expression distincts, COX-1 et COX-2.2. Les propriétés anti-inflammatoires des AINS seraient liées à l’inhibition de la COX-2. en raison d’une inhibition de la COX-1, donnant une importance remarquable à la toxicité gastro-intestinale des AINS, tout en ignorant largement les autres événements indésirables.6Un des premiers AINS à être fortement commercialisé en tant qu’inhibiteur sélectif de la COX-2, capable d’efficacité sans toxicité grave , était le célécoxib (Celebrex). Pfizer continue de promouvoir cet agent sur la base de l’étude CLASS7, malgré le discrédit de cet essai pivot 8, et des doutes ont été émis sur la sélectivité du célécoxib.2 Un agent ultérieur était le rofécoxib (Vioxx) produit par Merck Sharp & Dohme. Si l’étude phare correspondante, VIGOR 9, a fourni des preuves solides de la sécurité gastro-intestinale du rofécoxib, elle a soulevé des inquiétudes concernant sa toxicité cardiovasculaire (figure), notamment une augmentation particulièrement inquiétante du risque d’infarctus du myocarde (risque relatif 5,00 14.29) .2,10 Figure 1 Estimations de Kaplan-Meier pour les effets indésirables cardiovasculaires thrombotiques graves observés dans l’étude VIGOR (référence 9) publiée en 2000 (risque relatif de rofécoxib versus naproxène 2,37, intervalle de confiance à 95% 1,39 à 4,06; ). Adapté … Sur la base d’un raisonnement purement théorique et en l’absence de toute preuve d’essais contrôlés randomisés w1 &#x02014, Merck a proposé que l’explication de la différence observée dans les taux d’infarctus du myocarde était le potentiel cardioprotecteur du médicament de comparaison utilisé dans VIGOR, naproxen.w2 Un communiqué de presse du 22 mai 2001 s’intitulait “ Merck confirme la sécurité cardiovasculaire favorable de Vioxx. ” Aujourd’hui, près de quatre ans après la publication de VIGOR, Merck a retiré le rofécoxib en raison de sa toxicité cardiovasculaire, en citant les résultats d’un essai à long terme encore non publié et contrôlé contre placebo. pour prendre cette action. Nous avons trois préoccupations. Premièrement, l’histoire “ Vioxx ” indique qu’il est urgent de déterminer si les effets cardiovasculaires du rofécoxib sont un effet de classe applicable à tous les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et, dans l’affirmative, à quel point l’inhibition de la COX-2 doit être sélective pour avoir cet effet indésirable. Deuxièmement, nous croyons que l’utilisation généralisée actuelle des AINS pour la douleur non inflammatoire doit être reconsidérée. Troisièmement, nous devons trouver des moyens de prévenir d’autres épisodes similaires (encadré). Mesures recommandées pour assurer la sécurité des médicaments avant l’autorisation définitive d’un médicamentExigences légales pour les sociétés pharmaceutiques d’enregistrer prospectivement tous les essais contrôlés randomisésExigence légale pour les sociétés pharmaceutiques de faire toutes les données sur les événements indésirables graves des études cliniques mises à jour immédiatement après la fin de l’étudeRevues systématiques continuellement mises à jour des événements indésirables basés sur des données publiées et non publiées provenant d’essais contrôlés randomisés et d’études observationnellesIntroduction phasée de nouvelles interventions dans des essais randomisés à grande échelle indépendants avant l’autorisation de et chercheurs effectuant des revues systématiques et des études cliniques