L’interleukine est associée à une protection contre les rhumes induits par les rhinovirus et les exacerbations de l’asthme

Les rhinovirus provoquent le rhume et les exacerbations de l’asthme Les modèles animaux d’infection ont identifié un rôle protecteur de l’interleukine-IL- Suite à l’infection expérimentale au rhinovirus, nous avons observé une augmentation des symptômes respiratoires chez les sujets sains et asthmatiques

interleukine, inflammasome, infection à rhinovirus, asthme Les NLR sont des récepteurs de reconnaissance de motifs qui fonctionnent comme des capteurs de pathogènes intracellulaires. Plusieurs membres de la famille NLR s’assemblent pour former de grands complexes protéiques appelés inflammasomes. Ils activent la caspase pour réguler le traitement et la libération de l’interleukine IL β ​​et de l’IL- Au cours des dernières années, la voie inflammasome / caspase / IL- a joué un rôle crucial dans les réponses immunitaires muqueuses, y compris dans la réponse de l’hôte aux infections virales Une découverte fascinante de ces études est l’identification d’un rôle protecteur pour IL- Par exemple, des modèles murins d’infection grippale ont démontré une mortalité accrue chez les souris IL-KO knockout ainsi que chez les souris caspase KO par rapport à souris de type sauvage Ceballos-Olvera et al ont rapporté que IL- était protecteur suite à une infection par la bactérie Burkholderia pseudoma llei, démontrant une susceptibilité accrue à l ‘infection chez les souris déficientes en IL , tandis que l’ IL – seul a montré une limitation de l ‘infection respiratoire causée par Mycobacterium tuberculosis et la maladie des légionnaires Les rhinovirus sont la principale cause du rhume L’épithélium respiratoire est considéré comme le site principal de l’infection par le rhinovirus, et des études récentes ont rapporté une augmentation de l’IL- en réponse à l’infection par le rhinovirus des cellules épithéliales bronchiques humaines in vitro En outre, un grand génome Une étude d’association a identifié le récepteur IL- comme l’un des loci les plus associés à l’asthme. Cependant, on ignore si l’infection par le rhinovirus entraîne une augmentation de la sécrétion d’IL in vivo et si le rôle protecteur des IL chez les modèles animaux peut être démontré. En utilisant un modèle humain d’infection expérimentale à rhinovirus et une nouvelle méthodologie d’échantillonnage des voies respiratoires, nous nous sommes mis en easure IL- dans le liquide de la muqueuse nasale et bronchique des volontaires sains et asthmatiques au départ et pendant l’infection par le rhinovirus Nous avons précédemment rapporté les résultats cliniques d’une infection expérimentale associée à des voies immunitaires de type augmenté chez les mêmes sujets

Méthodes

Les méthodes et le plan d’étude du modèle expérimental humain ont déjà été rapportés , mais sont brièvement repris ici pour plus de clarté. Vingt-huit asthmatiques traités avec des corticostéroïdes inhalés et des volontaires sains stéroïdes avec des anticorps anti-rhinovirus RV-sérum ont été inoculés avec RV- via un atomiseur nasal Le liquide muqueux muqueux nasal et bronchique a été prélevé au départ et le lendemain de l’inoculation à l’aide d’une matrice absorbante synthétique placée sur la muqueuse des voies respiratoires. Le liquide muqueux muqueux a ensuite été élué de la matrice synthétique par centrifugation C Un prélèvement nasal additionnel a été effectué les jours,,,, et les symptômes respiratoires quotidiens du haut du rhume et du bas du thorax ont été enregistrés. Niveaux d’IL-, IL-β, interféron gamma IFN-γ, IL- et CXCL / IFN-γ- protéines induites IP- ont été analysées en utilisant la limite de détection de la plate-forme Meso-Scale Discovery, pg / mL sauf pour CXCL / IP- [pg / mL] Les caractéristiques cliniques sont disponibles en ligne capable

Analyses statistiques

L’analyse statistique a été réalisée en utilisant la version SPSS IBM Corporation Les distributions des mesures de cytokines sont non paramétriques et les résultats sont médians Les différences entre les groupes ont été analysées par le test de Mann-Whitney et les comparaisons intra-groupe ont été analysées par test de Wilcoxon. « Et » bas « groupes de référence IL autour de la médiane pour chaque groupe Les corrélations ont été examinées en utilisant le test de corrélation de Spearman Les différences ont été considérées comme significatives à des valeurs P & lt; Toutes les valeurs P sont -ided

RÉSULTATS

Les taux initiaux d’IL- dans le liquide de la muqueuse nasale ne différaient pas significativement entre la médiane saine, pg / mL [intervalle interquartile {IQR}, – pg / mL] et la médiane asthmatique, pg / mL [IQR, – pg / mL] conduit à une augmentation de l’IL- chez les sujets P = asthmatiques et en bonne santé, avec une induction plus importante chez les sujets sains et asthmatiques pic d’IL-: pg / mL [IQR, – pg / mL] chez les sujets sains vs pg / mL [ IQR, – pg / mL] chez les sujets asthmatiques; P =; Figure A

Les courbes C et E représentent les niveaux médians, et toutes les corrélations sont des tests de corrélation de Spearman non paramétriques. Les catégories «haute» et «basse» IL sont divisées en fonction des médianes spécifiques à la charge virale. les groupes sains et asthmatiques Les bronchoscopies de base B et E n’ont pas pu être réalisées chez les sujets Symptômes Les scores C-E sont manquants pour un sujet asthmatique supplémentaire Le niveau d’infection A et le pic F représentent le plus haut niveau maximal pendant l’infection pour chaque sujet. ; ; ** P & lt; ; *** P & lt; Figure Vue largeDownload slide, Interleukin-IL- est induite par rhinovirus, avec une induction plus marquée dans les cercles fermés sains, n = vs cercles ouverts asthmatiques, n = sujets B, les niveaux avant l’infection dans le nez concernent les niveaux dans les poumons C et D, en bonne santé n = et asthmatiques n = individus ayant des niveaux élevés d’IL-nasale nasale Les points noirs présentent des symptômes du rhume nettement plus doux après l’infection rhinovirale que les sujets avec un faible niveau de départ. exacerbations de l’asthme induites par le virus plus modérées que les sujets asthmatiques avec bas niveaux bronchiques n = F, Aucune différence statistiquement significative entre les NS et les groupes A et F et les lignes C et E représentent les niveaux médians, et toutes les corrélations sont test de corrélation de Spearman non paramétrique Les catégories IL « haute » et « basse » sont réparties autour des médianes spécifiques aux groupes sains et asthmatiques Bas bronchoscopie éline B et E n’ont pas pu être réalisées chez des sujets Symptômes Les scores C-E sont manquants pour un sujet asthmatique supplémentaire Le niveau d’infection A et le niveau maximal F représentent le plus haut niveau maximal durant l’infection pour chaque sujet * P & lt; ; ** P & lt; ; *** P & lt; Les taux de base de l’IL bronchique étaient fortement corrélés avec les niveaux de base dans le nez. R =, P & lt; ; Figure B Cependant, les prélèvements bronchiques au cours d’une infection limitée au jour en raison du caractère invasif de la bronchoscopie ont échoué à identifier des signes d’induction. En outre, les taux d’IL- bronchique ne différaient pas significativement entre les sujets asthmatiques traités et les corticostéroïdes inhalés. médiane bronchique IL- était pg / mL IQR, – pg / mL chez les sujets asthmatiques naïfs de stéroïdes vs pg / mL IQR, – pg / mL chez les sujets asthmatiques traités aux stéroïdes P =; jour-bronchique IL- était pg / mL IQR, – pg / mL chez les sujets asthmatiques naïfs de stéroïdes vs pg / mL IQR, – pg / mL chez les sujets asthmatiques traités aux stéroïdes, respectivement P = As rapporté précédemment , infection par rhinovirus chez les sujets sains et asthmatiques, avec des symptômes respiratoires inférieurs, par exemple, essoufflement et respiration sifflante seulement chez les sujets asthmatiques Cependant, lorsque nous avons catégorisé les sujets uniquement sur la base de leurs niveaux basaux d’IL- en «élevé» égal à ou plus bas que le niveau d’IL médian du groupe et «bas» au-dessous de la médiane, nous avons observé des rhumes significativement plus sévères chez les sujets avec une faible IL-nasale basale par rapport à ceux avec IL- Figure C Cette constatation n’était pas spécifique à une maladie. tout aussi apparent chez les sujets sains et asthmatiques En combinant les groupes, le total des symptômes des voies respiratoires supérieures marque le total des scores quotidiens entre le jour et le décès à la sévérité globale du froid. En outre, les relations observées entre les symptômes nasaux d’IL- et de rhume correspondaient de manière identique aux relations entre les niveaux d’IL- bronchiques initiaux et la sévérité des symptômes respiratoires inférieurs induits par le virus dans l’asthme. Figure EWe Ensuite, une analyse de la charge virale a été réalisée en fonction du statut initial de l’IL. Il est intéressant de noter que chez les sujets sains, une tendance à l’augmentation de la charge virale a été observée chez les sujets ayant de faibles taux d’IL; Cependant, les différences n’atteignent pas la signification statistique, et la même tendance n’était pas apparente dans le groupe asthmatique. En raison de la voie d’activation dirigée par l’inflammasome, nous avons ensuite mesuré les taux d’IL-β dans les voies respiratoires. Les taux d’IL-β étaient similaires entre les sujets sains et asthmatiques et étaient significativement induits par le rhinovirus à la fois dans le groupe P = sain et dans le groupe P & l asthmatique. sujets; Cependant, contrairement à IL-, aucune différence significative n’a été observée entre les groupes pendant l’infection. Figure A En outre, malgré l’exigence commune pour le traitement des caspases, IL-β et IL- n’étaient pas corrélés au départ ou pendant l’infection. DataC, et aucune relation inverse avec la sévérité de l’infection n’a pu être identifiée pour IL-β. Figure D Enfin, nous avons étudié si IL-corrélation avec les médiateurs de l’inflammation des lymphocytes T auxiliaires y compris IFN-γ et IL-, en observant que IL- se rapportent à ces cytokines en dépit des fortes relations de ces médiateurs les uns avec les autres Table supplémentaire

DISCUSSION

L’activation induite par le rhinovirus de la voie inflammasome / IL- a récemment été observée in vitro ; Cependant, à ce jour, il s’agit du premier signalement d’IL-in vivo induite par le rhinovirus chez l’homme. En outre, nous fournissons les premières données humaines à l’appui d’un rôle protecteur pour IL- En particulier, nous montrons que les niveaux de IL-mucus l’infection prédit la gravité de l’infection induite par le rhinovirus, avec une relation inverse démontrable dans les voies respiratoires nasales et bronchiques transmission. En outre, cette relation n’est pas spécifique à une maladie, étant présente chez les individus sains et asthmatiques. Des modèles dans lesquels les souris déficientes en IL ont augmenté la sévérité et la mortalité de la maladie suite à des infections bactériennes et virales, avec une restauration de la réponse normale de l’hôte suite au remplacement IL- [,, -] Fait intéressant, nos données dont un rôle protecteur clé pour IL- dans la fonction de barrière de la muqueuse gastro-intestinale nous rappelle l’origine embryologique commune de la respiration et En effet, il est à noter que l’expression des récepteurs IL- et IL- est concentrée dans l’épithélium des voies respiratoires et intestinales Les mécanismes précis par lesquels IL- remplit sa fonction protectrice restent controversés Utilisation d’un modèle de sulfate de dextrane les souris NLRP – / – et caspase – / – ont développé une augmentation de la perméabilité et de la mortalité de la barrière intestinale par rapport aux souris de type sauvage – un résultat qui pourrait être inversé par l’administration d’IL- Insuffisance respiratoire épithéliale dans le contexte d’infection virale peut également conduire à une augmentation de la sévérité de la maladie. Il est également possible que le rôle protecteur de IL- soit lié à sa capacité à induire l’IFN-γ et donc à promouvoir un environnement pro-Th, antiviral. le modèle d’infection grippale a sauvé la survie des souris infectées par IL-KO ; cependant, d’autres études ont montré que l’administration d’IL était suffisante pour améliorer significativement les symptômes induits par la vaccine, même chez les souris traitées avec des anticorps anti-IFN-γ. Il est intéressant de noter qu’il n’y a aucune relation entre IL et IFN-γ. in vivo, et l’association protectrice de IL- n’était pas apparente pour l’IFN-γ Pris ensemble, il est probable que la régulation positive induite par l’IL de l’IFN-γ puisse faire partie, mais pas uniquement, de l’antiviral induit par l’IL. En résumé, nous rapportons les premières données humaines démontrant l’IL- induite par le rhinovirus et suggérant un rôle protecteur de IL- dans la défense muqueuse de l’hôte contre l’infection virale. Bien que nous soyons incapables de démontrer l’induction bronchique IL- il est possible que l’échantillonnage plus tôt ou plus tard ait identifié une induction Bien que nos résultats in vivo se limitent à un rapport de relations, lorsqu’ils sont considérés à la lumière des modèles animaux publiés de respira Nous croyons que les observations que nous avons observées étaient présentes chez les individus sains et asthmatiques, et dans les voies respiratoires nasales et bronchiques, ajoutant de la force à cet argument. D’autres études sont maintenant nécessaires explorer si la protection de la muqueuse que IL- peut conférer est liée au renforcement de l’immunité pro-Th / antivirale ou plus spécifiquement à l’intégrité épithéliale structurale. Cependant, ce qui reste tentant est le potentiel thérapeutique de IL- pour les patients souffrant de maladies respiratoires chroniques telles que l’asthme. pour qui un rhume peut potentiellement être un événement mortel

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par le numéro de subvention ERC FP du Conseil européen de la recherche; une chaire d’Asthma UK numéro CHSJ; le numéro de subvention G du Centre de recherche médicale; Numéro de subvention du Centre de recherche biomédicale de l’Institut national de recherche en santé P; Le numéro de subvention du projet collaboratif Predicta FP; Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les rédacteurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués