La surveillance thérapeutique par le voriconazole chez les patients atteints de mycoses invasives améliore l’efficacité et les résultats en matière de sécurité

Contexte Le voriconazole est le traitement de choix pour l’aspergillose et une nouvelle option de traitement de la candidose. L’hépatopathie, l’âge, le polymorphisme génétique du cytochrome CYPC et les comédications influencent le métabolisme du voriconazole. De grandes variations dans la pharmacocinétique du voriconazole peuvent être associées à Un total de mesures par chromatographie liquide à haute pression a été réalisé pendant les jours de traitement chez les patients. Une grande variabilité des concentrations sanguines résiduelles de voriconazole a été observée, allant de ⩽ mg / L au minimum. Concentration inhibitrice à laquelle, pour la plupart des agents pathogènes fongiques,% des isolats sont sensibles dans% des cas à & gt; mg / L un niveau possiblement associé à la toxicité en% des cas L’absence de réponse au traitement était plus fréquente chez les patients ayant des taux de voriconazole ⩽ mg / L [%] de patients, y compris les patients aspergillaires traités par voie orale avec un dosage médian de mg / kg par jour que chez ceux avec des niveaux de voriconazole & gt; mg / L [%] de patients; P = niveaux sanguins & gt; mg / L ont été atteints après l’augmentation de la dose de voriconazole, avec une résolution complète de l’infection dans tous les cas Parmi les patients ayant des taux sanguins creux voriconazole & gt; mg / L, patients% présentant une encéphalopathie, y compris les patients traités par voie intraveineuse avec une dose médiane de voriconazole mg / kg par jour, alors qu’aucun des patients avec des niveaux ⩽ mg / L présenté une toxicité neurologique P = Comédication avec oméprazole Contribue à l’accumulation du voriconazole chez les patients Dans tous les cas, l’arrêt du traitement a entraîné une récupération neurologique rapide et complète. Conclusions Le traitement médicamenteux par le voriconazole améliore l’efficacité et l’innocuité du traitement chez les patients gravement atteints de mycoses invasives

Le voriconazole est le traitement de premier choix pour l’aspergillose invasive et une nouvelle option de traitement pour la candidose, d’autres infections fongiques invasives émergentes telles que la fusariose et les IFI réfractaires. Statut de l’immunité de l’hôte, localisation et extension de l’infection, traitement antifongique, manque de réponse à la thérapie précédente, gestion chirurgicale, et la sensibilité antifongique in vitro de l’agent pathogène sont des déterminants clés pour une réponse réussie Le rôle des concentrations sanguines de médicaments antifongiques en ce qui concerne l’efficacité et la sécurité est peu clair. rôle clé dans la disposition du voriconazole, qui agit simultanément comme substrat et inhibiteur des enzymes multiples du système cytochrome P Plusieurs facteurs ont été associés à une grande variabilité de l’exposition au voriconazole suite à l’administration de doses standard, comme les saturables non linéaires. pharmacocinétique, interactions médicamenteuses, maladie hépatique, âge du patient en particulier , en ce qui concerne les enfants, et le polymorphisme génétique du cytochrome CYPC [,,,] Dans la candidose expérimentale, le rapport entre la concentration maximale du voriconazole et l’aire -h sous la courbe sur la CMI a été identifié comme le meilleur prédicteur pharmacodynamique du succès du traitement En revanche, aucune donnée expérimentale n’est disponible concernant la pharmacodynamie du voriconazole pour le traitement de l’aspergillose ou d’autres mycoses. Certaines observations cliniques récentes suggèrent que le sous-dosage et le surdosage du voriconazole peuvent influencer l’efficacité et l’innocuité du traitement, respectivement. -] Récemment, des experts ont suggéré que les concentrations sanguines minimales de voriconazole devraient être mesurées après la semaine de traitement pour ajuster la dose aux valeurs cibles de – mg / L . Cependant, l’utilité de ces mesures demeure discutable. résultat de l’infection et l’évaluation de la tolérance chez les patients gravement malades Cette incertitude met en évidence la n eed pour des données additionnelles sur l’efficacité et l’innocuité liées à l’exposition aux médicaments chez les patients traités par le voriconazole L’objectif de la présente étude observationnelle était d’évaluer l’utilité de la surveillance du traitement médicamenteux par le voriconazole TDM

Patients et méthodes

Patients Tous les patients adultes consécutifs traités par voriconazole dans un seul hôpital universitaire pendant la période ont été identifiés dans les dossiers pharmaceutiques galactorrhée. Les patients ayant reçu du voriconazole avec TDM ont été étudiés prospectivement et ceux ayant reçu du voriconazole sans TDM ont été analysés rétrospectivement. voie et dose selon les recommandations de la notice, les lignes directrices publiées et la littérature [,,, -] Les IFI ont été classées comme prouvées, probables ou possibles selon les définitions du groupe des infections fongiques invasives de l’Organisation européenne de recherche et Traitement du cancer et des mycoses Groupe d’étude de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses Un traitement antifongique empirique a été administré à des patients présentant une neutropénie fébrile persistante malgré & gt; h de traitement antibactérien à large spectre Données démographiques, caractéristiques cliniques, diagnostic d’IFI et réponse ou expérience d’effets indésirables associés au traitement par le voriconazole ont été enregistréesRéponse d’une infection à un traitement antifongique L’évaluation de la réponse au traitement par voriconazole était partielle ou complète. Fièvre clinique, signes et symptômes d’infection, et marqueurs inflammatoires et IRM radiologique ou IRM amélioration ou résolution et sur l’éradication prouvée ou présumée du pathogène fongique Le manque de réponse au traitement par le voriconazole a été défini par une IFI persistante après & gt; jours de traitement ou en progressant la progression clinique et radiologique des IFI, résultats de culture positifs persistants, ou la mort due à IFI après & gt; Le type et la gravité des événements indésirables graves et leur lien de causalité avec le traitement par voriconazole ont été définis selon les critères de l’Institut national du cancer Mesure des taux sanguins de voriconazole Les concentrations sanguines de voriconazole ont été étudiées dans du plasma citraté Les concentrations minimales de voriconazole ont été mesurées en raison du manque de données cliniques sur d’autres paramètres pharmacodynamiques qui pourraient mieux prédire l’efficacité et l’innocuité de la thérapie et parce que l’échantillonnage sanguin de routine juste avant la prochaine voriconazole dose est pratique et fiable pour les comparaisons intrapatient et interpatient L’intervalle thérapeutique pour les creux voriconazole était – mg / L [,,,,] Le choix de la valeur seuil -mg / L avait été basé sur des données de sensibilité in vitro MIC, – mg / L pour la majorité des agents pathogènes fongiques, considérant que seule la fraction de v oriconazole ie,% -% est microbiologiquement actif et disponible pour la pénétration dans les organes infectés [,,,] La valeur limite supérieure était basée sur les données rapportées pour les patients ayant présenté des effets indésirables [,,,] Les modifications suivantes ont été proposées: % d’augmentation de la dose quotidienne chez les patients ayant des concentrations minimales ⩽ mg / L et l’absence de réponse au traitement, tel que recommandé dans la notice, et l’arrêt du traitement chez les patients ayant des concentrations résiduelles>; mg / L, effets indésirables probablement liés au surdosageAnalyse statistique Les proportions ont été comparées par le test or ou le test exact de Fisher, selon le cas. Les variables continues ont été comparées par le test U non-paramétrique Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis. défini par une valeur de P côtés & lt; La méthode de Spearman a été utilisée pour étudier la corrélation des variables. Une analyse de régression logistique Stata software, version; Stata a été réalisée pour évaluer si la concentration résiduelle de voriconazole log-transformée est un prédicteur significatif de la réponse au traitement codé comme succès ou manque de réponse ou de sécurité codé comme absence ou présence de toxicité sévère

Résultats

Patients Parmi les patients adultes traités par le voriconazole au cours de la période d’étude, il y avait TDM Tous les patients atteints de TDM étaient blancs; % des patients hospitalisés La condition sous-jacente la plus fréquente était la leucémie myéloïde aiguë avec neutropénie à la suite d’une chimiothérapie myéloablative. Les données démographiques et cliniques des patients sont résumées dans le tableau

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques, les infections fongiques invasives et le voriconazole chez les patients sous surveillance thérapeutiqueTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques, les infections fongiques invasives et le traitement par voriconazole chez les patients sous surveillance médicamenteuseLes données ont été analysées rétrospectivement pour% des patients sans voriconazole TDM; Traitement au voriconazole Un total de jours de traitement par le voriconazole chez les patients atteints de TDM a été étudié. Types et sites d’IFI et les données sur la thérapie sont résumées dans le tableau Parmi les patients sans voriconazole TDM,% ont été traités pour des cas avérés d’aspergillose, des cas probables et des cas possibles,% ont été traités pour une candidose avérée, et% ont été traités pour neutropénie fébrile persistante Les patients ont reçu du voriconazole par voie intraveineuse dans% des cas. et orale en% La posologie de charge de voriconazole était de mg / kg par jour et la posologie d’entretien médiane était de mg / kg par jour, – mg / kg par jour La durée médiane du traitement était de plusieurs jours, – jours. niveaux Un total de niveaux résiduels de voriconazole ont été mesurés nombre médian par patient,; L’intervalle de temps médian entre l’administration de la dose et la mesure des concentrations minimales était de h, – h Les premiers creux étaient mesurés à une médiane de jours, – jours après le début du traitement. Le temps médian écoulé entre deux mesures était de plusieurs jours. La variabilité intra-osseuse des concentrations de voriconazole a été observée Aucune différence significative n’a été observée entre les concentrations minimales à différentes doses quotidiennes, et aucune corrélation n’a été observée entre les doses journalières et les concentrations minimales observées. = Pendant le traitement avec des doses quotidiennes identiques chez les patients, la variabilité intraindividuelle des concentrations minimales était substantielle. Chez les patients, les niveaux ont augmenté l’augmentation médiane,%; gamme, %-%; le patient avait une augmentation>%; chez les patients, les niveaux ont diminué la diminution médiane,%; gamme, %-%; les patients ont eu une diminution & gt;%

Figure Vue largeDownload slideRelationship entre le dosage du voriconazole et le voriconazole au niveau du sang Chaque point représente une mesure du niveau sanguin unique Nombre de mesures pour chaque dose journalière sont rapportées Les barres horizontales représentent les valeurs médianes les valeurs numériques sont indiquées sur la droite de la barre horizontale pour chaque groupe Voriconazole Les doses ont été arrondies à l’unité la plus proche. Vue en grosDownload slideRelationship entre le dosage du voriconazole et le voriconazole au niveau du sang Chaque point représente une mesure du niveau sanguin unique Les nombres de mesures pour chaque dose journalière sont indiqués Les barres horizontales représentent les valeurs médianes la barre horizontale pour chaque groupe Les doses de voriconazole ont été arrondies à l’unité la plus proche Réponse de l’infection au traitement par voriconazole Au moment de l’évaluation clinique, les concentrations résiduelles de voriconazole étaient ⩽ mg / L dans les cas% et & gt; mg / L dans les cas% Une proportion significativement plus élevée de patients avec des niveaux ⩽ mg / L a reçu par voie orale voriconazole L’absence de réponse au traitement a été plus fréquemment observée chez les patients avec des niveaux ⩽ mg / L% que chez ceux avec des niveaux & gt; mg / L%; P = tableau Parmi les patients avec des niveaux ⩽ mg / L, les caractéristiques de ceux avec l’absence de réponse patients et ceux répondant aux patients de thérapie ont été comparés immunosuppression était présente en% et% de patients, respectivement aspergillose a été diagnostiquée chez les patients%; les patients ont reçu un diagnostic d’aspergillose extrapulmonaire et les patients%; L’évolution clinique des patients présentant une persistance ou une progression des taux d’IFI et de voriconazole ⩽ mg / L est indiquée dans le tableau. Chez tous les patients, les IFI ont répondu après une augmentation des doses de voriconazole qu’aucun agent antifongique n’a été ajouté à l’aspergillose. le régime de traitement Neutropenia résolu chez les patients après la réponse clinique de IFI chez le patient; l’immunosuppression persistait chez les patients recevant de l’azathioprine et / ou des corticostéroïdes, chez les patients atteints du SIDA et chez les patients atteints de cirrhose du foie, et le patient n’était pas immunodéprimé

Table View largeTélécharger la lameVoriconazole à travers les niveaux sanguins et la réponse clinique à la thérapie antifongiqueTable Voir grandDownload slideVoriconazole à travers les niveaux sanguins et la réponse clinique à la thérapie antifongique

Tableau View largeTélécharger la lameCaractéristiques et évolution clinique des patients avec voriconazole Vor par les taux sanguins ⩽ mg / L et l’absence de réponse à la thérapie antifongiqueTable Voir grandDownloader les caractéristiques et l’évolution clinique des patients avec voriconazole Vor creux niveaux sanguins ⩽ mg / L et le manque de réponse à antifongique thérapieParmi les patients avec des niveaux de voriconazole & gt; mg / L niveau médian de voriconazole, mg / L; gamme, – mg / L et l’absence de réponse au traitement, avait candidose invasive probable, avait probable aspergillose invasive, avait IFI possible, et avait zygomycose PCR-prouvé dans les cas, le traitement a été commuté à un traitement de sauvetage patient a reçu la caspofungine, a reçu liposomale amphotéricine B, et a reçu une combinaison des deux agents après une médiane de jours de gamme de traitement voriconazole, – jours Trois patients ont eu une résolution complète de la durée médiane de suivi IFI, jours; L’analyse de régression logistique a indiqué que le niveau résiduel log-transformé de voriconazole est un prédicteur significatif de la réponse au traitement: une augmentation du niveau sanguin est associée à un OR pour succès de% CI, -; P = Le modèle de régression logistique indique un% de probabilité de réponse à une concentration résiduelle de voriconazole de mg / L figure A

Figure Vue grandDownload slideVoriconazole par le sang et le modèle de régression logistique pour la réponse à la thérapie antifongique A et pour la neurotoxicité B Les symboles représentent les niveaux de voriconazole observés chez chaque patient avec succès du traitement haut ou pas de réponse au fond de thérapie et avec ou sans fond de la toxicité neurologique La ligne continue représente le modèle de régression logistique prédisant la probabilité de réponse au traitement antifongique A ou la neurotoxicité B en fonction de la concentration sanguine résiduelle du voriconazole. Les pointillés verticaux indiquent l’intervalle thérapeutique proposé entre le voriconazole et le voriconazole. slideVoriconazole par les niveaux sanguins et modèle de régression logistique pour la réponse au traitement antifongique A et pour la neurotoxicité B Les symboles représentent les niveaux de voriconazole observés chez chaque patient avec succès du traitement haut ou pas de réponse au fond de thérapie et avec haut ou sans bas de la toxicité neurologique La ligne continue représente le modèle de régression logistique prédisant la probabilité de réponse à la thérapie antifongique A ou la neurotoxicité B en fonction de la concentration sanguine résiduelle du voriconazole. Les lignes verticales en pointillés indiquent l’intervalle thérapeutique proposé entre le voriconazole et le voriconazole. sans voriconazole TDM, les patients avec prouvé, avec probable, et avec possible IFI n’ont pas répondu à la thérapie aucune donnée MIC étaient disponibles Pour les patients, les doses de voriconazole ont été augmentées patients répondus, et il n’y avait pas de suivi chez le patient; chez les patients, le traitement a été remplacé par un schéma thérapeutique de secours et le patient est décédé d’une IFI réfractaire; et chez les patients, la thérapie est restée inchangée tous les patients sont morts de l’IFIS réfractaire de la thérapie de voriconazole Les niveaux creux de Voriconazole étaient ⩽ mg / L dans les patients% et & gt; mg / L chez les patients% tableau La majorité des patients avec des niveaux de voriconazole & gt; mg / L reçu voriconazole par voie intraveineuse, et une proportion significative de ces patients ont reçu la comédication omeprazole Cinq effets indésirables neurologiques graves National Cancer Institute grade ont été observés chez les patients avec des niveaux de voriconazole & gt; mg / L%, comparé à aucun chez les patients avec des niveaux ⩽ mg / L%; P = Les caractéristiques cliniques et l’évolution des événements indésirables chez ces patients sont résumés dans le tableau Lorsque les patients présentent des taux résiduels & gt; mg / L avec et sans toxicité ont été comparés, voriconazole doses quotidiennes, voie d’administration, et les niveaux sanguins étaient similaires données non montrées Absence d’autres causes et récupération neurologique rapide et complète après l’arrêt du traitement suggèrent la relation probable entre ces encéphalopathies et le surdosage voriconazole l’analyse de régression logistique a confirmé une association significative entre les concentrations minimales de voriconazole et la neurotoxicité: l’OR pour une toxicité sévère après une augmentation de la concentration de voriconazole dans le sang était de% CI, -; P = La probabilité estimée de neurotoxicité à des concentrations résiduelles de voriconazole de mg / L et de mg / L était de% et%, respectivement la figure B

Tableau View largeTélécharger la lameVoriconazole Vor niveaux du sang par le bas et la sécurité de la thérapie antifongiqueTable View largeTélécharger la diapositiveVoriconazole Vor creux niveaux sanguins et la sécurité de la thérapie antifongique

Tableau View largeTélécharger la lameCaractéristiques de et l’évolution clinique chez les patients atteints de voriconazole Vor niveaux sanguins creux & gt; mg / L et les événements indésirables neurologiques gravesTable View largeTélécharger la lameCaractéristiques de et l’évolution clinique chez les patients atteints de voriconazole Vor creux niveaux sanguins & gt; mg / L et événements indésirables neurologiques gravesUne hépatopathie cholestasique sévère définie comme étant le temps de référence ou le temps de référence, si la valeur de référence était & gt; fois la limite supérieure de la normale est survenue chez les patients présentant une hépatopathie préexistante Ces événements ont été observés chez% des patients ayant des taux de voriconazole ⩽ mg / L et dans% de ceux avec des niveaux & gt; mg / L la différence n’était pas statistiquement significative Bien que cette toxicité soit probablement ou probablement liée au voriconazole, aucune corrélation n’a été trouvée entre les taux résiduels de voriconazole et la phosphatase alcaline r = ou γ-glutamyl transpeptidase r = Voriconazole les paramètres sont restés & gt; Après l ‘arrêt du traitement par le voriconazole, la cholestase a diminué jusqu’à la limite supérieure de la normale chez tous les patients dans un délai médian de plusieurs jours, jours. suivi à long terme et mois, les paramètres hépatiques sont restés élevés malgré l’absence d’hépatopathie préexistante L’analyse de régression logistique n’a pas permis de démontrer une association significative entre les taux de voriconazole et l’hépatotoxicité; la TO pour l’hépatotoxicité d’une augmentation des taux de voriconazole était de% CI, -Parmi les patients sans TDM de voriconazole,% d’événements indésirables graves possiblement liés au traitement étaient neurologiques et dont hépatique Les patients présentant des symptômes neurologiques complètement guéris après l’arrêt de voriconazole

Discussion

chez les patients avec des niveaux moyens de voriconazole & gt; mg / L [%] de patients, par rapport aux patients avec des niveaux & lt; mg / L [%] de patients; OU, ; % CI, – Dans un essai multicentrique en ouvert de voriconazole pour le traitement de première ligne ou de sauvetage chez les patients atteints d’aspergillose, les échecs de traitement chez les patients avec des niveaux moyens de voriconazole & lt; mg / L ont été observés Une relation entre les taux de voriconazole mesurés au hasard pendant l’intervalle posologique et le succès du traitement a été décrite chez les patients atteints d’IFI: un pourcentage de réponse au traitement a été observé chez les patients ayant des taux de voriconazole. mg / L et un% de taux de réponse chez les patients avec des niveaux de voriconazole & lt; mg / L Parmi un groupe de patients gravement malades recevant du voriconazole via un tube nasogastrique, des échecs thérapeutiques potentiellement associés à des taux sanguins bas de voriconazole ont été observés Six IFI de rupture survenues pendant la prophylaxie au voriconazole dans un groupe de souches hématopoïétiques allogéniques receveurs de greffe de cellules avec des concentrations résiduelles de voriconazole & lt; mg / L, et aucun se sont produits dans un groupe de tels patients avec des concentrations minimales de voriconazole & gt; mg / L Ces données concordent avec la relation exposition-réponse récemment décrite pour le posaconazole, un autre triazole de nouvelle génération Des problèmes de sécurité ont également été associés à la variabilité des taux sanguins de voriconazole. Nous avons observé une encéphalopathie toxique tiers des patients avec des niveaux résiduels & gt; mg / L après & gt; semaine de traitement L’association entre surdosage et neurotoxicité a été confirmée dans un modèle de régression logistique. Ces manifestations neurologiques persistantes ou aggravantes, différant des perturbations transitoires et spontanément résolutoires de la perception lumineuse rapportées chez% -% des patients, rapidement résolues après l’arrêt du traitement. chez les patients avec des niveaux élevés de voriconazole et aucun symptôme ou signe neurologique, la réduction rapide de la dose ou l’arrêt du voriconazole pourrait avoir empêché la toxicité en limitant la durée de surexposition La majorité des patients avec des niveaux sanguins & gt; Les interactions médicamenteuses, en particulier avec l’oméprazole, peuvent avoir joué un rôle dans le surdosage en voriconazole [,,] La cholestase sévère qui s’est développée pendant le traitement pourrait aussi avoir contribué à l’accumulation du voriconazole. Deux études ont décrit des hallucinations visuelles en% des cas et une encéphalopathie en% des cas pendant le traitement par le voriconazole. Cependant, aucune donnée sur les taux de voriconazole n’a été rapportée Un autre essai a rapporté des concentrations résiduelles de voriconazole & gt; mg / L chez% des patients, qui ont tous nécessité l’arrêt du traitement: chez% des patients, une toxicité potentiellement liée au surdosage a été décrite [,,] D’autres investigateurs ont rapporté une association significative entre les effets indésirables visuels et les taux de voriconazole; le taux de ces événements était de% chez les patients avec des concentrations résiduelles & lt; mg / L et% parmi ceux avec des concentrations résiduelles & gt; mg / L Six événements indésirables neurologiques ont été décrits chez un groupe de patients; Le risque était de% CI, – par mg / L d’augmentation du taux de voriconazole Un patient atteint de cirrhose hépatique traitée par voriconazole mg / kg par jour et pantoprazole par coma alors que le taux de voriconazole était de mg / L le niveau de voriconazole a diminué à & lt; mg / L après l’arrêt du traitement Des résultats anormaux du test de la fonction hépatique ont été rapportés chez% -% des patients recevant du voriconazole [,,] Dans notre étude, une toxicité hépatique sévère est survenue indépendamment du voriconazole. L’absence d’un schéma d’étude prospectif avec TDM voriconazole systématique à des moments fixes est une limitation de la présente étude Cependant, des observations cliniques similaires chez les patients sans TDM suggèrent que les expériences rapportées sont représentatives des personnes recevant du voriconazole Non IFI avec un voriconazole CMI de – mg / L a été documentée Chez les patients présentant de telles infections, des ajustements de dose individualisés ciblant les concentrations résiduelles de voriconazole dépassant ces valeurs peuvent être nécessaires. La présente étude montre l’importance du Voriconazole TDM chez les patients gravement malades atteints de mycose invasive s Des facteurs intrinsèques et extrinsèques multiples peuvent influencer de manière imprévisible la pharmacocinétique du voriconazole Parce qu’il est difficile d’identifier cliniquement des individus ayant une exposition inappropriée, un ajustement posologique après la documentation des taux faibles ou élevés de voriconazole est critique si l’infection ne répond pas au traitement ou si une toxicité est suspectée. De plus, la détection des concentrations résiduelles de voriconazole en dehors de l’intervalle thérapeutique de – mg / L pendant la première semaine de traitement peut prévenir les échecs thérapeutiques et la toxicité neurologique. Des essais prospectifs incluant le TDM au voriconazole sont nécessaires

Remerciements

Nous remercions Annie Savoie, Isabel Cobos, Monika Ochsner et Noémie Calandra pour leur aide exceptionnelle dans la collecte et la gestion des données cliniques et des prélèvements sanguins. Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits