Le syndrome de Guillain-Barré à la suite d’une infection primaire au cytomégalovirus: une étude de cohorte prospective

Voir le commentaire éditorial de Lunn et Hughes sur les pages -Background Little est connu sur l’épidémiologie et les facteurs pronostiques du syndrome de Guillain-Barré GBS suite à une infection primaire par cytomégalovirus CMV-GBSMéthodes Nous suivons prospectivement les cas de SGB admis dans notre centre Nous avons diagnostiqué des cas de CMV-GBS% par immunoglobuline Ig M détection et avidité IgG L’ADN du CMV plasmatique a été détecté à l’admission à l’hôpital Les sous-groupes de patients ont été comparés en utilisant le test exact de Fisher et le test de Wilcoxon. Les CMV-GBS étaient surtout des jeunes d’âge médian, des années; sexe ratio,, mais nous avons également identifié une sous-population de patients constitués de femmes âgées & gt; années Les défauts sensoriels dans% des cas et la paralysie faciale% étaient fréquents, et les résultats des tests positifs pour l’ADN du CMV dans le plasma à l’admission à l’hôpital trouvés dans% des cas avaient tendance à être associés à un défaut sensoriel objectif. les séquelles% étaient plus âgées P & lt; ventilation assistée pendant l’hospitalisation P = Le nombre de cas de CMV-GBS a diminué entre et P = et a montré une périodicité annuelle entre les mois de juillet et octobre. L’incidence du CMV-GBS était estimée entre et cas par cas d’infection primaire au CMV par rapport aux cas par cas d’infection à Campylobacter jejuniConclusions Cette étude fournit de nouvelles informations sur l’épidémiologie du CMV-GBS et montre que le risque de développer un SGB est similaire suite à une primo-infection CMV ou C jejuni. Nos résultats suggèrent également une implication directe ou indirecte virale. réplication dans les processus neuropathologiques de CMV-GBS

Le syndrome de Guillain-Barré GBS est une polyneuropathie démyélinisante aiguë qui survient après une maladie infectieuse dans% -% des cas Dans les pays occidentaux, les maladies infectieuses les plus courantes pour déclencher le syndrome sont l’entérite à Campylobacter jejuni en% -% des cas et cytomegalovirus primaire Infection à CMV% -% Cependant, bien que de nombreuses études aient conduit à une description précise du SGB lié à C jejuni Cj-GBS , le SGB associé à l’infection primaire par le CMV CMV-GBS reste mal documenté. quelques études, dont la plupart ont inclus seulement un petit nombre de cas de CMV-GBS Dans ces études, l’infection primitive récente au CMV n’était pas toujours clairement définie , et la présence ou l’absence d’ADN du CMV dans le sang n’a pas été documenté En raison du petit nombre de patients étudiés, les caractéristiques épidémiologiques et les caractéristiques pronostiques spécifiques n’ont pas été précisées, et le risque de développer un SGB à la suite d’une infection primaire par le CMV n’a pas été précisé. En outre, la plupart des études ont été réalisées il y a environ quelques années et il n’existe pas de données récentes concernant l’épidémiologie du CMV-GBSIn Dans cette étude, nous rapportons une série de cas de CMV-GBS identifiés dans un centre de référence français. pour GBS Nous rapportons quelques nouvelles connaissances sur l’épidémiologie et les caractéristiques pronostiques du CMV-GBS, ainsi que des informations concernant la relation entre la réplication du CMV et les symptômes du SGB

PATIENTS ET MÉTHODES

Informations d’arrière-plan

L’unité de soins intensifs de l’hôpital Raymond Poincaré Garches, France est un centre de référence régional pour la prise en charge des patients adultes atteints de SGB Tous les patients admis en USI avec SGB sont invités à participer aux protocoles thérapeutiques actuels Sérum pré-thérapeutique Des échantillons sont prélevés à l’admission à l’hôpital et analysés pour la présence d’anticorps dirigés contre C jejuni, Mycoplasma pneumoniae, CMV et le virus d’Epstein-Barr Comme décrit précédemment, les patients sont suivis prospectivement sur une période de décrit ailleurs La collecte de données cliniques, la détection d’anticorps sériques et les tests électrophysiologiques font partie du traitement et de la prise en charge actuels des patients atteints de SGB admis dans notre centre de santé. La détection de l’ADN du CMV est effectuée de façon routinière lorsque des anticorps anti-CMV sont détectés, et les résultats n’ont aucune incidence sur le traitement et les décisions de prise en charge des patients.

Population étudiée

Cinq cent six patients atteints de SGB cliniquement défini ont été admis dans notre centre de janvier à décembre. Une infection primaire au CMV a été détectée chez% des patients. Deux patients ont également présenté une infection récente par d’autres agents déclencheurs possibles: C jejuni et M pneumoniae. ont été exclus Nous avons donc inclus des patients atteints de SGB à la suite d’une primo-infection à CMV chez des patients CMV-GBS

Tests sérologiques de CMV et détection d’ADN de CMV par plasma

Nous avons utilisé les kits IgG et IgM VIDAS CMV avec l’analyseur multiparamétrique mini-VIDAS bioMérieux La spécificité de la détection IgM a été confirmée en mesurant l’avidité IgG avec le test anti-CMV / IgG Enzygnost Dade Behring, réalisé en mol / L urée L’infection primitive récente au CMV a été définie par la détection simultanée d’IgM et d’IgG anti-CMV présentant un score d’avidité. L’ADN du CMV a été détecté dans le plasma par des tests de réaction en chaîne de la polymérase interne

Autres méthodes de laboratoire

Les taux d’aspartate et d’alanine aminotransférase ont été dosés chez chaque patient; Le dysfonctionnement hépatique a été défini par l’élévation des enzymes hépatiques fois la limite supérieure de la normale, comme décrit dans Sharshar et al IgM et IgG anti-gangliosides ont été détectés par immunodot blot et immunoessai enzymatique GanglioCombi, Bühlmann Laboratories, Schönenbuch, Suisse Un groupe témoin des patients présentant une infection primaire par CMV et aucun symptôme neurologique ont été testés pour la détection d’IgM anti-GM

Données provenant des réseaux épidémiologiques

La prévalence du SGB a été obtenue à partir de la base de données française « http: // statsatihsantefr / mco / catalogmcophp » L’estimation de l’incidence de l’infection primaire à CMV a été réalisée à partir du compte de la population française http: // wwwrecensementinseefr / homeaction et les données publiées sur la séroprévalence du CMV L’incidence de l’entérite à C jejuni en France est celle estimée par le Centre national de référence pour les campylobacters et les helicobacters http: // lesrapportsladocumentationfrancaisefr / BRP // pdf

Analyses statistiques

Les caractéristiques des sous-groupes de patients ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher et le test de Wilcoxon. Un modèle de régression logistique multivariable a été utilisé pour expliquer la confusion dans l’analyse des séquelles à long terme. Brièvement, ceci est basé sur un modèle de Poisson pour les comptes mensuels des cas avec une tendance linéaire potentielle dans le temps et plusieurs harmoniques pour le modèle saisonnier. Le nombre de périodes de saisonnalité des harmoniques a été déterminé en utilisant le critère d’information Akaike. la signification statistique a été fixée à P & lt; Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel R, version The R Foundation for Statistical Computing

RÉSULTATS

Caractéristiques des patients atteints de CMV-GBS

Le groupe de patients avec CMV-GBS était composé de patients masculins et de patients féminins, âge – ans âge médian, ans La distribution d’âge était différente entre les sexes Parmi les patients masculins, étaient – ans âge Parmi les patients féminins, étaient – années d’âge et étaient & gt; Les patients avec CMV-GBS étaient significativement plus jeunes P & lt; et étaient plus susceptibles d’être des femmes P =, par rapport aux patients sans signe d’infection récente par le CMV Tableau Événements infectieux précédents, tels que les céphalées isolées P & lt; ou la fièvre P =, étaient associées à une infection à CMV, et le nombre de jours entre l’événement infectieux et le début du SGB était plus élevé dans le groupe CMV-GBS P = La paralysie faciale était plus fréquente dans le groupe CMV-GBS P & lt; =, et les défauts sensoriels objectifs avaient tendance à être plus fréquents P = Plus de% des patients atteints de CMV-GBS présentaient une élévation des enzymes hépatiques vs% pour les autres patients; P & lt; La détection d’IgM anti-GM était plus fréquente chez les patients atteints de CMV-GBS mais était associée à une infection par le CMV P & lt; , comme indiqué par IgM anti-GM positif chez% des patients témoins avec infection primitive à CMV mais sans symptômes neurologiques Des tests électrophysiologiques, réalisés par le même neurophysiologiste expérimenté MCD, ont indiqué que% des patients avec CMV-GBS présentaient la forme démyélinisante primaire de la maladie , et seulement% avait la forme axonale primaire P =

Caractéristiques des tableaux de la population étudiée Variable Nombre total de cas n = Infection à CMV n = Autre n = Pa Ageb – – – & lt; Sex-ratio M / F Événements précédents Toutes les ILS RTI GI & lt; Maux de tête isolés & lt; Fièvre isolée Jours de l’événement précédent à l’apparition du SGB – – – Jours de l’apparition du SGB à l’admissionb – – – Défauts sensoriels Tout défaut sensoriel objectif Défaut sensoriel profond Paralysie faciale & lt; Dysfonction bulbaire Défaut de la paire crânienne Capacité vitale initiale b – – – Ventilation assistée Dysfonctionnement hépatique & lt; Anticorps dirigés contre les gangliosides étudiés GM IgG GM IgM & lt; Traitement PE ou IV Ig PE IV Ig Mort pendant le séjour à l’hôpital Séquelles neurologiques à long terme Etudiées Any & gt; Severec Minorc Variable Total des cas n = Infection à CMV n = Autre n = Pa Ageb – – – & lt; Sex-ratio M / F Événements précédents Toutes les ILS RTI GI & lt; Maux de tête isolés & lt; Fièvre isolée Jours de l’événement précédent à l’apparition du SGB – – – Jours de l’apparition du SGB à l’admissionb – – – Défauts sensoriels Tout défaut sensoriel objectif Défaut sensoriel profond Paralysie faciale & lt; Dysfonction bulbaire Défaut de la paire crânienne Capacité vitale initiale b – – – Ventilation assistée Dysfonctionnement hépatique & lt; Anticorps dirigés contre les gangliosides étudiés GM IgG GM IgM & lt; Traitement PE ou IV Ig PE IV Ig Mort pendant le séjour à l’hôpital Séquelles neurologiques à long terme Etudiées Any & gt; Severec Minorc NOTE Les données ne sont pas% des cas, sauf indication contraire Trois patients n’ont pas été classés pour cause inconnue n =, preuve d’infection récente à la fois par CMV et C jejuni n =, ou Mycoplasma pneumoniae n = CMV, cytomégalovirus; SGB, syndrome de Guillain-Barré; GI, maladie gastro-intestinale; ILS, syndrome pseudogrippal; Ig, immunoglobuline; IV, par voie intraveineuse; Autres, cas non liés à une infection primaire à CMV; PE, échange de plasma; RTI, infection des voies respiratoires = = = aComparaison entre l’infection à CMV et d’autres b Âge ou nombre médian rangecSevere invalidité de longue durée a été définie par une incapacité de marcher pieds dans un espace ouvert avec aide à la chaise / bedbound, incapable de marcher comme en grade ; invalidité mineure à long terme a été définie par une incapacité de symptômes mineurs et capable de courir à mesure de marcher mètres dans un espace ouvert sans assistance. Les résultats du test LargePlasma CMV ADN étaient positifs chez% des patients atteints de CMV-GBS qui ont été évalués à l’admission dans notre centre Les caractéristiques des patients avec des résultats positifs au test ADN du CMV ne différaient pas de manière significative Cependant, avoir des résultats positifs au test ADN du CMV avaient tendance à être associés à des défauts sensoriels objectifs et profonds Tableau

Tableau des caractéristiques de la population étudiée selon les résultats de la réaction en chaîne de la polymérase à l’admission à l’hôpital Variable Résultats positifs pour l’ADN du CMV n = Résultats Négatif pour l’ADN du CMV n = Pa Âge, années médianes – – Sexe ratio H / F RTI Céphalée isolée Événement précédant l’apparition du SGB, gamme de jours médians – – apparition du SGB à l’admission à l’hôpital, intervalle moyen des jours – – Défauts sensoriels Tout défaut sensoriel objectif Défaut sensoriel profond Paralysie faciale & gt; Dysfonction bulbaire Défaut de la paire crânienne & gt; Ventilation assistée Dysfonctionnement hépatique Anticorps aux gangliosides GM IgM Électrophysiologie Étudiée Démyélinisante primaire Axonale primaire Equivoque Normale Séquelles neurologiques à long terme Étudiée N’importe quel résultat variable Positif pour l’ADN du CMV n = Résultats Négatif pour l’ADN du CMV n = Pa Âge, années médianes – – Sex ratio M / F Événements précédents Tout ILS & gt; RTI Céphalée isolée Événement précédant l’apparition du SGB, gamme de jours médians – – apparition du SGB à l’admission à l’hôpital, intervalle moyen des jours – – Défauts sensoriels Tout défaut sensoriel objectif Défaut sensoriel profond Paralysie faciale & gt; Dysfonction bulbaire Défaut de la paire crânienne & gt; Ventilation assistée Dysfonction hépatique Anticorps aux gangliosides GM IgM Electrophysiologie Etudiée Démyélinisation primaire Primaire axonale Equivoque Normale Séquelles neurologiques à long terme Etudiées Toutes REMARQUE Les données ne sont pas% des cas sauf indication contraire CMV, cytomegalovirus; SGB, syndrome de Guillain-Barré; Ig, immunoglobuline; ILS, syndrome pseudogrippal; RTI, infection des voies respiratoiresView Large

Résultats et facteurs pronostiques

Après l’hospitalisation,% des patients avec CMV-GBS ont reçu un traitement spécifique contre% pour les autres patients; P =, principalement échange plasmatique PE% vs% pour les autres patients; P = Ventilation mécanique requise pour% des patients atteints de CMV-GBS et décès d’une patiente âgée d’un an. Le pronostic à long terme a été évalué après une année de suivi des patients atteints de CMV-GBS. Treize patients avaient des séquelles Séquelles sensibles ou motrices Parmi ces patients, il y avait des séquelles correspondant à des malformations motrices de grade ≤ et présentant une paralysie faciale; Les séquelles à long terme étaient moins sévères dans le groupe CMV-GBS P = Nous avons analysé les facteurs associés au besoin de ventilation assistée facteurs pronostiques à court terme et-séquelles à long terme pronostic facteurs Les facteurs pronostiques à court terme étaient des délais plus courts entre le début du SGB et l’admission à l’hôpital P =, l’incapacité de marcher P & lt; , dysfonctionnement bulbaire P =, incapacité à soulever la tête P =, capacité vitale initiale inférieure P =, et traitement par Ig intraveineuse IV P = facteurs pronostiques à long terme étaient plus âgés P & lt; , degré d’invalidité ≥ à l’admission à l’hôpital P =, et besoin de ventilation assistée P = Parmi les patients qui présentaient des séquelles à long terme, étaient & gt; ans vs patients âgés ≤ ans; P = Figure Par analyse multivariée, l’âge était un prédicteur indépendant du degré de gravité à l’odds ratio corrigé de l’admission par année, [% intervalle de confiance, -]; P =

Tableau Facteurs pronostiques du syndrome de Cytomégalovirus-Guillain-Barré CMV-GBS Ventilation assistée Séquelles à long terme Variable Non n = Oui n = P Non n = Oui n = P Âge, intervalle médian – – – – Sex-ratio & gt; Début du SGB à l’admission, gamme de jours médians – – – – Note de gravité à l’admission ≥a b & lt; & lt; Niveau de gravité maximal ≥ … … … Nécessité d’une ventilation assistée … … … Évènements antérieurs Défaut sensoriel objectif Défaillance sensorielle profonde Paralysie faciale & gt; Dysfonction bulbaire Défaut de la paire crânienne & gt; Capacité à lever la tête de capacité vitale initiale médiane – – – – Traitement Any & gt; Échange plasmatique IV Ig IgM anti-GM Dysfonction hépatique CMV DNAemia à l’admission Ventilation assistée Séquelles à long terme Variable Non n = Oui n = P Non n = Oui n = P Âge, intervalle médian – – – – Sex-ratio & gt; Début du SGB à l’admission, gamme de jours médians – – – – Note de gravité à l’admission ≥a b & lt; & lt; Niveau de gravité maximal ≥ … … … Nécessité d’une ventilation assistée … … … Évènements antérieurs Défaut sensoriel objectif Défaillance sensorielle profonde Paralysie faciale & gt; Dysfonction bulbaire Défaut de la paire crânienne & gt; Capacité à lever la tête de capacité vitale initiale médiane – – – – Traitement Any & gt; Échange plasmatique IV Ig IgM anti-GM Dysfonction hépatique CMV DNAemia à l’admission NOTE Les données ne sont pas% de patients, sauf indication contraire Ig, immunoglobuline; IV, intraveineuseDisability grade de la chaise / bedbound, incapable de marcher comme dans le grade de ventilation assistéebb Deux patients, placés sous ventilation assistée à l’admission, ont été exclus de ce compteInclut syndrome grippal, infection des voies respiratoires, maladie gastro-intestinale, maux de tête isolés ou fièvre Grand

Figure Vue largeDownload distribution des patients atteints de syndrome de cytomégalovirus-Guillain-Barré CMV-GBS selon le sexe et la proportion de séquelles à long terme Les patients avec séquelles à long terme sont indiqués en noir Notez que des patients avec des séquelles à long terme étaient & gt; Années d’âgeFigure View largeTélécharger slideAge distribution des patients atteints de syndrome de cytomégalovirus-Guillain-Barré CMV-GBS selon le sexe et la proportion de séquelles à long terme Les patients avec séquelles à long terme sont indiqués en noir Notez que parmi les patients avec des séquelles à long terme & gt; années d’âge

Variations temporelles

Les chiffres mensuels des cas et les prédictions du modèle indiquaient que le nombre annuel de cas de CMV-GBS diminuait de à P =, alors que le nombre annuel total de cas de SGB demeurait stable au cours de la même période. nombre de cas de SGB, diminué de% en% dans les données non montrées Les cas de CMV-GBS ont affiché une périodicité annuelle P =, avec% des cas survenus de juillet à octobre et seulement% survenant de janvier à mars

Figure Vue largeTélécharger diapositive Évolution du nombre mensuel de cas de syndrome de Guillain-Barré de A à, nombre total de cas; B, cas de CMV-GBS Les points noirs représentent les comptes observés, et les lignes noires épaisses représentent les prédictions du modèle. Vue Voir grandDownload slideEvolution du nombre mensuel de cas de syndrome de Guillain-Barré de A à, nombre total de cas; B, cas CMV-GBS Les points noirs représentent les dénombrements observés, et les lignes noires épaisses représentent les prédictions du modèle

Incidence du SGB après l’infection par le CMV et C jejuni

Nous avons estimé qu’il y avait, par année, des infections primaires à CMV, en supposant que la séroprévalence du CMV est de% -% chez les adultes ans et ans, respectivement, et que la population française pour les catégories d ‘âge correspondantes, en, était Dans notre étude, le pourcentage moyen de cas de SGB – SGB chez les adultes âgés de – et – ans était de% CMV-GBS cas de cas et de cas de CMV-GBS de total de Ainsi, nous avons estimé le nombre total de cas de CMV-GBS par an, et nous avons estimé que l’incidence du CMV-GBS, par rapport au nombre de cas d’infection primitive à CMV, était – de même, en supposant que , au cours de -, le nombre annuel de cas d ‘entérite à C. jejuni en France était, et que% de nos cas de SGB suivaient une infection due à C jejuni, nous avons estimé que le l’incidence de Cj-GBS, par rapport au nombre de cas o f C jejuni entérite, était – par

DISCUSSION

fection, un dysfonctionnement hépatique a été détecté chez% des patients, et il n’y avait pas de différences significatives entre les patients qui nécessitaient une ventilation mécanique et les patients qui ne nécessitaient pas une ventilation mécanique. PE Ceci est lié au fait que, dans le SGB, l’EP est associée à un risque plus élevé d’infection pulmonaire Ainsi, les patients nécessitant une ventilation assistée sont préférentiellement traités par Ig IV, alors que ceux qui n’en ont pas sont plus souvent traités , notre étude n’a pas été conçue pour tirer des conclusions sur l’impact possible des Ig de PE ou IV sur l’évolution du CMV-GBS. Nous avons étudié les séquelles à long terme après un an de suivi chez presque tous les patients. être utilisé pour spécifier les facteurs pronostiques Nous avons constaté que les séquelles à long terme étaient moins sévères chez les patients atteints de CMV-GBS que chez les autres patients, comme indiqué précédemment Cependant, bien que pas de défaut moteur grave a été observé grade d’invalidité ≤, près d’un quart des patients présentant des séquelles invalidantes Nous avons constaté que la qualité de l’invalidité initiale et l’âge & gt; années étaient des facteurs pronostiques significatifs P & lt; et P =, respectivement. L’implication de ces facteurs dans les résultats à long terme du SGB a déjà été rapportée , ce qui est cohérent avec l’hypothèse selon laquelle l’invalidité de longue durée dépendrait de l’intensité de l’attaque des nerfs périphériques et sur la qualité des processus de récupération À ce jour, peu de choses sont connues sur la physiopathologie du CMV-GBS, et les rôles des anticorps anti-gangliosides, des réponses immunitaires cellulaires et de la réplication virale ne sont pas encore établis. Contrairement à Kaida et al , ils montrent également que les IgM sériques anti-GM ont peu de chance d’influencer de manière significative la pathogenèse du CMV-GBS ,] La réponse immunitaire cellulaire peut donc jouer un rôle important dans la pathogenèse du CMV-GBS. Ceci est soutenu par Hadden et al, qui ont mesuré divers récepteurs de cytokines et molécules d’adhésion dans le sérum de patients atteints de SGB. Chez les patients infectés par le CMV, les concentrations de molécules associées à l’activation et à la migration des lymphocytes T étaient plus élevées que chez les patients atteints d’une infection à C jejuni ou d’une infection . Des pourcentages anormalement élevés de lymphocytes CD ont été rapportés. Dans notre étude, près des deux tiers des patients atteints de CMV-GBS avaient des résultats positifs pour l’ADN du CMV dans leur plasma à l’admission à l’hôpital. – jours après l’apparition du SGB, sans rapport avec l’âge ou le sexe. Résultats non démontrés La réplication virale, évaluée par la détection de l’ADN du CMV dans le plasma, ne semble pas être un facteur prédictif significatif des résultats à court ou à long terme. Ceci était cohérent avec le fait que la réplication virale était indépendante de l’âge, ce qui en soi était un facteur pronostique majeur. Cependant, nous avons observé une association entre la réplication virale et les anomalies sensorielles Tableau, suggérant qu’il pourrait y avoir un lien – direct ou indirect – entre la réplication du CMV et le SGB Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats, y compris une analyse précise de la cinétique de l’ADN du CMV dans le sang. Une recherche d’ADN CMV dans le liquide céphalo-rachidien Ce dernier point est controversé: Steininger a rapporté que l’ADN du CMV était présent dans le liquide céphalorachidien d’un groupe de patients atteints de SGB présentant des signes sérologiques d’infection récente ou antérieure au CMV. être présent seulement chez les patients atteints de SGB avec des caractéristiques similaires Nous n’avons pas pu répondre à cette question car la plupart des patients que nous avons étudiés avaient déjà subi une ponction lombaire avant leur admission dans notre centre et n’ont pas été rééchantillonnés pour des raisons éthiques. La réplication du CMV dans l’apparition et le développement du SGB n’a pas encore été établie La question centrale est de savoir si la thérapie antivirale précoce Le Ganciclovir améliore les symptômes du SGB chez les patients immunodéprimés atteints de SGB associé au CMV dans le contexte de la transplantation d’un organe solide Cependant, des études supplémentaires ont montré que le Ganciclovir améliore les symptômes du SGB chez les patients immunodéprimés. sont nécessaires pour confirmer cet effetNous remercions Isabelle Senegas pour son assistanceFinancial Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflitsDéclarations d’auteur sans rapport avec le sujet manuscrit DO a reçu un paiement pour le développement de présentations éducatives et remboursement du Fractionnement et des Biotechnologies Son institution a reçu un soutien financier de l’Association Française pour les Myopathies