Formes hyphalas dans le système nerveux central des patients atteints de coccidioïdomycose

Coccidioides immitis est un champignon dimorphe qui se développe comme une moisissure filamenteuse dans le sol et comme sphérule à la température du corps humain. La forme hyphale ou sol est rarement retrouvée dans les tissus humains Nous rapportons des cas de coccidioïdomycose dans lesquels des hyphes ont été trouvés dans le tissu cérébral ou le liquide céphalorachidien. la présence de dispositifs plastiques du système nerveux central semble être associée à un retour morphologique à la forme saprophyte. Cette réversion a des implications pour le diagnostic et la thérapie et peut augmenter le risque d’obstruction des dispositifs.

Coccidioides immitis est un pathogène qui peut être opportuniste, difficile à diagnostiquer et impossible à éradiquer du SNC chez les patients recevant le meilleur traitement actuel. Le présent rapport présente notre expérience avec des patients ayant des mycéliums hyphalas dans leur tissu cérébral ou LCR. Les cas rapportés précédemment dans lesquels des formes hyphales ont été notées dans le liquide céphalo-rachidien étaient associés à un shunt VP ou à un réservoir de Rickham Ceci suggère que les les corps peuvent augmenter la croissance des hyphes dans le LCR, ce qui peut augmenter le risque de dysfonctionnement du shunt

Les rapports de cas

Elle a fréquemment séjourné dans le sud-ouest des États-Unis et dans le nord du Mexique. En janvier, elle a développé une photophobie, des maux de tête, de la fièvre, des nausées et des vomissements, et elle était atteinte de diabète sucré insulinodépendant. Une radiographie thoracique a révélé la présence d’un nodule pulmonaire qui, à la biopsie, présentait des signes histopathologiques de l’anticorps C immitis coccidioidal initialement présent à un titre détectable dans le liquide céphalo-rachidien, mais les organismes n’ont été ni observés ni retrouvés dans le LCR. CSFShe avait un réservoir Ommaya ventriculaire placé en Mars et a été traité pendant des années avec intrathécal et initialement iv amphotéricine B, avec fluconazole orale -, et avec l’itraconazole, commençant dans Elle avait de multiples problèmes d’intolérance à l’amphotéricine B intrathécale, qui a nécessité une cessation temporaire répétée ou une réduction du dosage Elle a également eu des problèmes récurrents avec la maladie cérébrovasculaire Elle avait un trans l’ischémie cérébrale gauche et un accident vasculaire cérébral hémisphérique gauche, un infarctus lacunaire droit et un accident ischémique transitoire, et un autre accident vasculaire cérébral en octobre. Son infection avait semblé être contrôlée par un régime de mg d’amphotéricine B par voie intrathécale toutes les avec le mg d’itraconazole oral deux fois par jour, mais elle a été réadmise en janvier en raison de maux de tête, de nausées et de vomissements. Le patient a eu une série de complications et de procédures longues et complexes pour le traitement de l’hydrocéphalie et un Ommaya lombaire. De nombreuses révisions de shunt ont été nécessaires en raison d’épisodes répétés de méningite bactérienne. Elle a ensuite eu des convulsions et développé une faiblesse du côté gauche et une perturbation de l’équilibre.Il y a eu de nombreux événements ischémiques cérébraux, rendant sa fièvre alitée liée à l’amphotéricine B le patient était cliniquement stable sur un régime de mg d’amphotéricine B intrathécale toutes les semaines et orale itraconazole, jusqu’à ce que ce dernier a été arrêté à cause des tétées. Elle a été déchargée dans un établissement de soins infirmiers en Juin mais retourné dans h à cause des températures de fièvre à ° C et perte de conscience. Infarctus A la fin de son hospitalisation, elle développa une candidémie qui réagit à l’amphotéricine B, mais elle devint comateuse. Par la suite, la thérapie se limita aux mesures de confort et elle mourut en juillet. Autopsie A l’examen post-mortem, les poumons avaient des foyers fibrogranulomateux miliaires bilatéraux et hématoxyline-éosine Les méningites à méthinamine-nitrate d’argent montraient des sphérules coc-cidioïdes. Des cultures donnaient C immitis Une méningite basilaire granulomateuse chronique recouvrait l’artère basilaire distale, et une masse molle d’un cm de diamètre et plusieurs granulomes de petit mm dans le tronc cérébral contenaient C immitis, évidente par frottis et culture Les lésions adjacentes à l’artère vertébrale contenaient C immitis mais ont fait n’impliquait pas la lumière artérielle. Des sections du tronc cérébral et des leptoméninges présentaient des granulomes constitués d’hyphes, entourés de cellules géantes multinucléées contenant des éléments hyphes et des sphérules. Hyphae vu dans les frottis périodiques acidifiés-Schiff avait des expansions terminales qui ressemblaient à des sporanges. germination mycélienne à partir de la phase endospore des sphérules De nombreux infarctus dans le tronc cérébral, endartérite oblitérante leptoméningée, et épendymite chronique dans le quatrième ventricule ont été notés

Figure Vue largeDownload slideCase Micrographie post-mortem du tronc cérébral à l’autopsie, montrant les formes mycéliennes de Coccidioides immitis avec des expansions à l’extrémité, vraisemblablement provenant de sphérules flétries, acide périodique-Schiff; grossissement original, × Figure View largeTélécharger slideCase Micrographie post-mortem du tronc cérébral à l’autopsie, montrant des formes mycéliennes de Coccidioides immitis avec des expansions à l’extrémité, vraisemblablement provenant de sphérules arrow tache, périodique acide-Schiff; Grossissement original, × Test de sensibilité des isolats récupérés à l’autopsie Les isolats ont été testés selon une modification pour tester les champignons filamenteux des recommandations du Comité National des Normes Cliniques de Laboratoire MT, La CMI et concentration minimale létale MLC de l’amphotéricine B à h et h étaient ≤ μg / mL Bien que la CMI du fluconazole à chaque fois était de μg / mL, le MLC augmentait de μg / mL à & gt; μg / mL à h De même, la CMI de l’itraconazole est restée à ≤ μg / mL, mais le MLC est passé de cette valeur à μg / mL à la hCase A – un homme coréen âgé de plus de 12 ans présentait une méningite cocidioïdienne. avec l’amphotéricine B intrathécale et le miconazole et le kétoconazole oral, le fluconazole, ou l’itraconazole, ses symptômes neurologiques se sont aggravés et l’hydrocéphalie a été diagnostiquée dans les réservoirs lombaires et ventriculaires et un shunt VP a été placé Après des mois de traitement avec l’itraconazole pris irrégulièrement une pléocytose à la fois dans le liquide lombaire et ventriculaire a été notée, ainsi qu’un taux élevé de CSF et une hydrocéphalie His CSF coccidioïde CF titre a également augmenté Plusieurs révisions de shunt ont été nécessaires, car les débris fibrineux occluaient le cathéter ventriculaire et les valves de shunt dans la méningite. les cultures de CSF des deux réservoirs ont donné des taches C immitis Gram du fluide ventriculaire révélé des formes mycéliennes suggestives d’arthroconidie figure Le patient a été traité avec l’itraconazole et le miconazole intrathecal, mais les cultures de CSF sont restées positives; il est mort peu de temps après

Figure View largeTélécharger slideCase Gram tache de CSF centrifugé montrant des mycéliums, éventuellement avec un grossissement d’arthroconidie maturation, × Figure agrandieDownload slideCase Gram tache de CSF centrifugé montrant des mycéliums, éventuellement avec un grossissement d’arthroconidie maturation, × Cas Coccidioïdomycose pulmonaire chez un blanc d’un an Après l’arrêt du traitement par le fluconazole, le patient a développé des signes méningés, et il y avait des signes de méningite coccidioïde dans le titre de FC dans le LCR. Il a bien fait pour l’année avec un régime de fluconazole mg / j, jusqu’à ce qu’il développe une hémiparésie. Le patient a été traité avec des doses élevées de fluconazole pendant des mois, jusqu’à ce que des événements ischémiques cérébraux surviennent et que les titres coccidioïdes du LCR augmentent. Il commence alors un traitement par amphotéricine B intrathécale. les événements ischémiques cérébraux ont continué la thérapie intrathécale a été abandonnée après mont Il a ensuite présenté de bons résultats avec le fluconazole à la posologie de mg / j pour l’année, mais les titres de CSF CF ont augmenté et il a développé une hydrocéphalie, pour laquelle un shunt VP a été placé. Son traitement par fluconazole a été remplacé par l’itraconazole oral. La dose d’itraconazole a été augmentée à mg tid en mai en raison de l’augmentation des titres coccidioïdes du LCR. En décembre, le patient a de nouveau développé une hydrocéphalie et a subi une révision du shunt VP. La coloration de Gram du LCR a révélé la présence de mycélium. , possiblement avec des formes arthroconidiales; les mycéliums ont été considérés comme étant la cause de l’obstruction du shunt. Les cultures ont ensuite produit C immitis Le patient a été déchargé dans une unité de réadaptation, et un régime de fluconazole oral mg / j a été initié.Case A a atteint une coccidioïdomycose pulmonaire sévère. qui a été compliquée par une méningite coccidioïde. Il a été traité par fluconazole oral, habituellement à des doses de mg par jour, mais a développé une hydrocéphalie et a nécessité un shunt de VP en Novembre vomissement, douleur abdominale, diplopie, ataxie et anorexie. À l’examen physique, il était émacié et en partie désorienté, et il avait des tremblements de la main et des troubles de l’élocution. Un gaspillage musculaire était également évident. Un réservoir qui avait été inséré dans la ligne de dérivation était pompé par pression externe. a été aspiré; Le shunt s’est avéré non fonctionnel. Le liquide de chasse et le liquide ventriculaire aspirés par le shunt ont été obtenus. Ce CSF contenait des débris protéiques et des leucocytes / mm, et les concentrations de protéines et de glucose étaient de mg / dL et mg / dL, respectivement CSF avait un titre de coccidioïde CF de: un titre de sérum simultané était: L’examen microscopique de ce CSF a révélé des mycéliums, apparemment en germination à partir de sphérules Figure Cultures ont ensuite été positifs pour C immitis

En janvier, un tomodensitogramme de la tête a suggéré une vascularite, et il a reçu une corticothérapie, qui a d’abord entraîné une certaine amélioration. En février, il a eu de violents maux de tête, des nausées et des changements visuels. encore une fois et a indiqué le développement de l’hydrocéphalie ponction lombaire a donné CSF avec une concentration en protéines de mg / dL, une concentration en glucose de mg / dL et leucocytes / mm, mais toutes les cultures et les taches étaient négatives; la pression d’ouverture était apparemment normale Un shunt VP a été placé, et il a été traité avec dexaméthasone et antibactériens, ce qui entraîne une amélioration minime Il a décidé de retourner aux États-Unis pour un traitement ultérieur.Cette admission a inclus la radiographie thoracique, qui a révélé un -cm, Cavité à paroi mince dans le lobe supérieur droit La tomodensitométrie a montré une résolution de l’hydrocéphalie Un test VIH, un test cutané coccidioïde et un test PPD étaient négatifs. Le sérum et le liquide céphalo-rachidien contenaient des anticorps anti-C immitis. Il a continué à souffrir de maux de tête, de nausées et de vomissements, ainsi que d’anorexie, de perte de poids et d’augmentation de la lombalgie. En raison de ses symptômes gastro-intestinaux, sa dose de fluconazole a été réduite à mg par jour. ponction en avril a révélé une concentration en protéine de mg / dL et un titre d’anticorps coccidioïde:, évident par immunodiffusion. Il a été réadmis à l’hôpital en mai Le patient présentait une légère faiblesse des membres supérieurs distaux, en particulier les muscles intrinsèques des mains, et une hyperréflexie des membres inférieurs IRM de la colonne vertébrale révélait une amélioration diffuse de l’espace sous-arachnoïdien de la colonne cervicale à la colonne sacrée. une lésion maligne, intramédullaire, à haute intensité de signal a été notée à partir de tomodensitométries IRM de la tête montrant une méningite basilaire et une atteinte de l’épendyme des ventricules latéraux et tertiaires. Le fluconazole a été retiré et le traitement par l’itraconazole a débuté. à la posologie de mg deux fois par jourUn réservoir CSF lombaire a été placé en juin Les tentatives de délivrance de l’amphotéricine B par voie intrathécale ont été interrompues après un total de & lt; mg a été administré, en raison du développement d’une faiblesse accrue des jambes et d’une paresthésie douloureuse des jambes. L’injection d’isotope d’indium dans le LCR lombaire suggère un blocage du flux du LCR au niveau du CSF rachidien médio-thoracique obtenu par VP shunt. mg / dL, concentration en glucose de mg / dL, et leucocytes / mm La culture de ce liquide était négative Une étude ventriculaire de colorant-écoulement a démontré que le shunt VP était patent au péritoine, et il n’y avait aucun écoulement au-dessous du foramen magnum Il a été déchargé, et son dosage d’itraconazole a été augmenté à mg / j, qui a été bien toléré et a donné les niveaux sériques maximaux comme indiqué par bioassay dans la gamme de – μg / mL L’état du patient s’est amélioré avec ce régime pendant les mois suivants, avec la résolution de ses maux de tête, Diminution de la douleur dorsale et augmentation de la force Il a pu retourner au travail et n’a été dérangé que par une diminution de la force de préhension et une incapacité à soulever des objets lourds. Son sérum coccidio Les tentatives répétées pour obtenir le CSF pour l’analyse via le réservoir lombaire ou une ponction lombaire et un robinet cisternal ont échoué. En mars, le patient a commencé à remarquer une douleur lombaire croissante irradiant vers les jambes, une faiblesse accrue des jambes. et ataxie Les résultats d’un examen neurologique en avril ont été remarquables pour une diminution de la force des fléchisseurs du poignet, des extenseurs de l’avant-bras et des fléchisseurs de la hanche, avec une nouvelle chute incomplète du pied gauche. la tête présentait une nouvelle dilatation des ventricules latéraux et du troisième ventricule, une augmentation de l’intensité du signal dans les régions périventriculaires entourant les cornes frontales et occipitales, une hydrocéphalie bénigne, et une nouvelle lésion du diamètre du pédoncule cérébelleux droit en mai. dans le ventricule latéral gauche, et des pressions de – cm d’eau ont été notées en peropératoire, suggérant une fonction adéquate du VP shun contra-latéral t Le CSF ventriculaire avait une concentration en protéine de mg / dL, une concentration en glucose de mg / dL, et une numération leucocytaire de / mm. Aucun anticorps coccidioïde n’a été détecté et une culture était négative. Le réservoir lombaire du patient a été retiré. L’embout du réservoir était stérile. La résistance des jambes du patient a continué à se détériorer et il a été réadmis pour une thérapie intrathécale à l’amphotéricine B en juin. Le CSF ventriculaire obtenu à partir du VP était turbide et les résultats du LCR direct-humide étaient remarquables pour les hyphae angles La concentration en protéines était de mg / dL, la concentration en glucose était de mg / dL et le nombre de leucocytes était de / mm; C immitis a été isolé dans la culture

Figure Voir grandDownload slideCase Gram tache de centrifugeuse CSF La photographie montre plus clairement la probabilité que les hyphes dans le SNC peuvent mûrir complètement pour former de la manière habituelle, comme indiqué dans les cultures d’agar arthroconidia, qui sont des propagules infectieuses de ce champignon. arthroconidies sont observées avec hypoplasie adjacente et présumé dégénérescence des cellules fongiques faiblement colorées flèches grossissement original, × Figure View largeTélécharger slideCase Gram tache de centrifugé CSF Photographie montre plus clairement la probabilité que les hyphes dans le SNC peuvent mûrir pleinement pour former de la manière habituelle, comme indiqué dans cultures d’agar arthroconidies, qui sont des propagules infectieuses de ce champignon Des structures en forme de tonneaux fortement colorées sont observées avec des cellules fongiques hypoplasiques et présumées dégénérescentes faiblement colorées. Un résultat intéressant est que le LCR a été retiré le jour suivant du réservoir d’Ommaya. ré Ce CSF était par ailleurs essentiellement identique à celui du VP shunt. La thérapie du patient était passée à l’administration de fluconazole mg deux fois par jour par voie orale, et au moment de la rédaction de ce document, il était stable avec un régime de iv amphotéricine B et amphotéricine intraventriculaire mg par jour

Discussion

60% des infections symptomatiques se résolvent sans traitement spécifique Moins de% des patients développent une maladie disséminée, ce qui implique le SNC dans ~% -% de ces patients La méningite basilaire est le SNC habituel site d’infection L’hydrocéphalie et la pression intracrânienne élevée sont potentiellement traitables. Complications du SNC La maladie du SNC est universellement fatale si elle n’est pas traitée et sa survie est prolongée dans seulement% des cas traités. La vascularite cérébrale est une complication récemment reconnue de la méningite coccidioïde. Nos patients ont clairement démontré les conséquences graves de cette complicationSi les patients atteints de méningite C immitis,% ou plus ont des cultures de LCR négatives et nécessitent des approches diagnostiques auxiliaires telles que la détermination des titres CSF CF Les pathologies comprennent la méningite granulomateuse avec atteinte étendue des méninges basilaires, et la découverte tardive d’un exsudat inflammatoire épais constitué de plasmocytes, de lymphocytes, de cellules géantes multinucléées et de sphérules coccidioïdesLa présence d’hyphes, avec ou sans formation d’arthroconidies matures, dans un granulome leptoméningé de coccidioïdomycose est nettement inhabituelle De même, la présence de mycélium coccidioïde dans le LCR est inhabituel Nous n’avons trouvé que des cas pertinents précédemment rapportés La C immitis comme mycélie dans les tissus et les fluides corporels, suggérant une infection de moisissure, pourrait confondre le clinicienExtrathoracic dissémination se produit% g du temps chez les patients immunodéprimés et est souvent la vie Patient Les personnes immunodéprimées par une malignité, une infection par le VIH ou une transplantation d’organe sont plus à risque de dissémination, présentent des infections primaires plus sévères et ont une maladie latente réactivée à un taux d’incidence plus élevé que les hôtes normaux. la transplantation d’organes subie dans les zones d’endémicité a un plus grand risque d’infection coccidioïde dans la première année après la transplantation C immitis est la cause la plus fréquente d’infection dans une population de transplantation en Arizona C immitis prolifère dans les tissus, principalement comme parasite forme de sphérule Les mycéliums saprobies, la forme du sol de C immitis, sont rarement identifiés dans le tissu humain. Les arthrolididies sont les propagules infectieuses matures qui se développent à partir de cellules alternées sur les tiges des hyphes; en microscopie optique, la vacuolisation des hyphes segmentés peut suggérer à tort une véritable arthroconidie. Une revue par Meyer et al dans les cas d’infection à C. immitis En% seulement la formation mycélienne était notée, les auteurs croyaient que l’arthroconidie pouvait être identifiée, et parmi ces cas pulmonaires Vingt-trois des patients étaient blancs Seulement% des cas dans lesquels les formes mycéliennes ont été observées concernaient des femmes, et toutes ces infections étaient localisées au poumonTable résume les cas rapportés dans lesquels des formes mycéliennes C immitis ont été trouvées sur des sites extrapulmoniques a eu une manifestation particulièrement inhabituelle de la maladie coccidioïde du SNC Moins de cas de coccidioïdomycose du SNC ont été rapportés avoir une atteinte cérébrale parenchymateuse Le cas peut représenter le deuxième cas rapporté de maladie cérébrale parenchymateuse avec C immitis mycelia

Tableau View largeTélécharger des cas de mycélium extrapulmonaire dans Coccidioides immitisTable View largeTélécharger des cas de mycélium extrapulmonaire dans des infections à Coccidioides immitisNous rapportons plus de cas de mycélium dans des sites extrapulmonaires et nous présentons le premier rapport d’un tel cas chez une femme. peut représenter seulement des lésions drainantes avec la formation de mycéliums à la surface des tissus externes Cela peut être analogue à la formation de mycelia avec arthroconidia sur les surfaces internes des moulages orthopédiques qui contiennent le drainage du tractus sinusien de l’ostéomyélite C immitis et les mycéliums dans le CSF étaient associés à réservoirs sous-cutanés, et dans les cas et les réservoirs étaient également en place; tous les cas avaient des shunts du LCR, et les mycéliums étaient associés à ces shunts dans les cas, et Wages et al ont décrit des formes hyphales de C immitis dans le LCR d’un patient avec un shunt LCR Ceci indique que les surfaces en plastique, ou peut-être La pression partielle de CO dans les réservoirs ou les shunts peut fournir un environnement facilitant la croissance mycélienne dans le tissu ou le fluide humain Comme notre rapport le suggère, la transformation de C immitis en forme saprophyte est plus fréquemment reconnue, mais on ne sait pas être lié à une utilisation plus fréquente de ces dispositifs chez de tels patients ou à des changements dans les matières plastiques elles-mêmes, en raison des développements de la chimie des polymères. La croissance mycéliale sur ou en présence de plastique pourrait obstruer les lumières du cathéter ou développer un nidi résistant au traitement par exemple, à cause d’un biofilm associé, alors que le CSF dans tous nos cas a produit C immitis, le diagnostic différentiel de mycélium observé dans le CSF ou sur du plastique implanté pourrait inclure Champignon opportuniste colonisant un dispositif implanté La méningite immitis est associée à une mortalité de% -%, même avec les meilleurs schémas thérapeutiques actuellement disponibles. Le traitement conventionnel inclut l’administration systémique et intrathécale d’amphotéricine B Précédemment, le traitement par amphotéricine B intramédullaire impliquait souvent une augmentation lente et incrémentielle Le traitement par l’amphotéricine B intrathécale est associé à des effets neurotoxiques importants tels que l’arachnoïdite qui peut limiter le traitement et simuler l’infection active Malheureusement, l’amphotéricine B guérit la méningite coccidioïde dans <% des cas Triazoles ont été testés pour leur efficacité dans le traitement de la méningite C immitis Les taux d'itraconazole dans le LCR sont négligeables, mais il est rapporté que la méningite C immitis est efficacement supprimée Ni le dosage optimal ni la durée optimale du traitement par triazole contre la méningite rechute connue est très commun Même immunocompeten Les patients ont probablement besoin d'un traitement à vie car leur fréquence de rechute après l'arrêt du traitement est très élevée Le traitement par fluconazole contre la méningite cryptococcique à la dose ≤ mg / j a été associé à la progression vers d'autres maladies disséminées. un aperçu de l'effet du traitement par le fluconazole et l'itraconazole contre la méningite coccidioïde Les doses de - mg / j étaient faibles selon les normes actuelles , et l'organisme persistait dans les tissus. Cependant, il demeurait sensible aux deux médicaments lorsque des isolats postmortem étaient testés. L'augmentation de la concentration de triazoles dans les triazoles est incertaine, mais les futures études cliniques devraient examiner les corrélations avec la persistance pendant le traitement. Bien que le fluconazole soit un agent absorbant de manière fiable pour supprimer la méningite coccidioïde, la maladie a progressé chez tous les patients. d'itraconazole peut fournir une alternative becau sa biodisponibilité serait plus fiable que celle de la forme gélule, ce qui permettrait de surmonter le problème d'administration en présence d'une sonde d'alimentation Comme démontré par le cas, l'infection persistait et semblait exacerber après l'arrêt du traitement. Infec-tions dans les cas et persisté malgré un traitement à forte dose par l'itraconazole En cas d'infection méningée associée à un corps étranger, le remplacement du matériel peut être un traitement d'appoint nécessaire

Remerciements

Nous remercions les Drs John Hamilton et Raymond Azzi pour leur aide; et le Dr Hans Einstein, le Dr Bruce P Swinyer et Anita Noble pour des informations utiles