Prophylaxie de la prophylaxie par le VIH aux États-Unis: impact sur le risque d’infection à vie, les résultats cliniques et la rentabilité

ContexteLa combinaison de ténofovir et d’emtricitabine promet une prophylaxie de pré-exposition au VIH PrEP Nous avons cherché à prévoir les résultats cliniques, épidémiologiques et économiques de la PrEP en tenant compte des incertitudes concernant l’efficacité, les risques de développer une pharmacorésistance et toxicité, la désinhibition comportementale et les coûts des médicaments. une simulation informatique de l’acquisition du VIH, de la détection et des soins pour modéliser la PrEP chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et présentant un risque élevé d’infection par le VIH, par exemple% d’incidence annuelle moyenne d’infection au VIH aux États-Unis. Nous avons utilisé des analyses de sensibilité pour examiner la stabilité des résultats et pour identifier les paramètres d’entrée critiquesRésultatsDans une cohorte avec un âge moyen des années, la PrEP a réduit le risque d’infection au VIH à vie de% à% et augmenté l’espérance de vie moyenne à ans à des années de vie ajustées en fonction de la qualité actualisées augmenté de $, à $, par personne, indiquant un rapport coût-efficacité incrémental de $, par année de vie ajustée par la qualité acquise Des réductions nettement plus importantes du risque d’infection à vie de% à% ont été observées avec l’hypothèse d’une plus grande efficacité. – des rapports coûts-efficacité incrémentaux favorables ont été obtenus en ciblant les populations plus jeunes avec une incidence plus élevée d’infection et en améliorant l’efficacité et le coût des PrEPConclusionsPrEP pourrait réduire considérablement l’incidence de la transmission du VIH dans les populations à haut risque d’infection par le VIH aux États-Unis. il est peu probable que les coûts actuels du ténofovir-emtricitabine soient justifiés, des réductions de prix et / ou des augmentations d’efficacité pourraient faire de la PrEP une option rentable dans les populations plus jeunes ou à risque plus élevé d’infection. et le développement de vaccins, une étude supplémentaire de la prévention du VIH basée sur la PrEP est justifiée

Les progrès spectaculaires dans le traitement du VIH aux États-Unis au cours de la dernière décennie contrastent avec les frustrations persistantes entourant les efforts de prévention de l’infection au VIH sur la même période , décourageant les résultats Efficacité des méthodes barrières initiées par les femmes dans la prévention de la transmission hétérosexuelle , et résultats équivoques sur l’impact de la circoncision sur le risque d’infection par le VIH chez HSH Face à ces déceptions, l’association ténofovir L’emtricitabine est prometteuse en prophylaxie pré-exposition PrEP pour les personnes à haut risque d’infection par le VIH Les essais de chimioprophylaxie à base de ténofovir-emtricitabine chez les macaques font état d’une réduction du risque d’infection par le VIH les femmes à haut risque d’infection suggèrent une estimation de l’efficacité du% Cependant, l’impact à long terme de la PrEP sur la transmission, le comportement, Certains chercheurs concluent que le ténofovir-emtricitabine ne peut pas être rentable lorsqu’il est utilisé pour la PrEP, sauf dans les populations où les taux de prévalence sont les plus élevés. risque d’infection par le VIH D’autres ont noté que la PrEP présente des risques de toxicité supplémentaire, de résistance virale et de désinhibition comportementale Notre objectif était de peser ces considérations et de fournir des conseils pratiques aux praticiens, payeurs et concepteurs des essais cliniques à venir. ] concernant les circonstances cliniques, épidémiologiques et économiques dans lesquelles la PPrE pourrait constituer une utilisation viable et appropriée des ressources de prévention

Méthodes

Étudier le design

Nous avons utilisé une simulation informatique largement publiée de l’acquisition, la détection et les soins du VIH [, -] pour prévoir les résultats de la PrEP à base de tenofovir-emtricitabine administrée à une population de HSH à haut risque d’infection. Conformément aux recommandations du Groupe d’experts américain sur la rentabilité de la santé et de la médecine , nous avons mesuré la valeur comparative en dollars américains par année de vie pondérée par la qualité. QALY a obtenu et rapporté tous les résultats de l’évaluation économique du point de vue sociétal en utilisant un taux d’actualisation annuel%

Modèle de maladie

La rentabilité du modèle de prévention des complications du SIDA est une simulation Monte Carlo de l’état de l’histoire naturelle, de la prise en charge clinique, des résultats et des coûts de la maladie VIH L’histoire naturelle de la maladie chez un patient est représentée par un séquence de transitions mensuelles entre «états de santé» décrivant la santé actuelle, par exemple, nombre de cellules CD, taux d’ARN du VIH, antécédents pertinents, qualité de vie, utilisation des ressources et prédiction de la progression de la maladie, par ex. Résistance médicamenteuse et / ou toxicité Le modèle permet aux utilisateurs de définir à la fois l’âge, le sexe, le nombre de cellules CD, le taux d’ARN du VIH et d’autres attributs thérapeutiques et démographiques, tels que le nombre, le séquençage et l’efficacité du traitement antirétroviral. Schémas ART] Les patients traités reçoivent jusqu’à des schémas séquentiels, avec des tableaux d’efficacité suppressive de l’ARN du VIH progressivement décroissants et ART l’échec est défini soit par une augmentation observée du taux d’ARN du VIH, soit par une diminution de ⩾% du nombre maximal de cellules CD L’évolution clinique de chaque patient est suivie depuis l’entrée jusqu’à la mort Un grand nombre de simulations individuelles sont agrégées pour estimer la survie, la qualité survie rajustée et coûts des stratégies alternatives de PrEP

Vue de la table grandDownload slide Valeurs de données d’entrée pour l’analyse de la prophylaxie pré-expositionTable View largeTéléchargement de diapositives Valeurs de données d’entrée pour l’analyse de la prophylaxie pré-exposition

Table View largeTélécharger slideÉfficacité de la thérapie antirétrovirale chez les patients sans antécédents de prophylaxie pré-expositionTable View largeTélécharger diapositiveEfficacité de la thérapie antirétrovirale chez les patients sans antécédents de prophylaxie pré-exposition

Modèle de population

L’entrée dans le Modèle de Maladie est régulée par une simulation au niveau de la population qui capture l’incidence de l’infection par le VIH et les mécanismes de conseil, dépistage et référence du VIH. Les utilisateurs peuvent spécifier les variables régissant la prestation, le PrEP Le modèle de population a la flexibilité de capter une gamme d’intensités de programme, allant de l’absence d’intervention au counselling sur les risques élémentaires et à une prévention comportementale et chimioprophylactique plus élaborée. chez les individus qui développent une infection par le VIH et sont ensuite traités par ART, qualité de vie et coût des soins liés au VIH. Le modèle de population saisit également les résultats cliniques et économiques associés aux activités de transmission, de détection et de référence du VIH. le modèle estime le risque d’infection à vie dans le cadre d’autres scénarios de PrEP Le modèle de population transmet des informations au Modèle de Maladie sur l’infection par le VIH; si et quand la détection du VIH, le suivi et le lien avec les soins se produisent; et si une personne infectée avait déjà reçu le PrEP Le modèle de la maladie à base de ténofovir-emtricitabine combine ensuite cette information avec sa propre production sur le moment des complications définissant le SIDA pour établir si, quand et comment un cas individuel d’infection par le VIH sera traité

Données d’entrée: Populations cibles

Nous avons défini une population cible présentant un risque élevé d’infection à VIH en utilisant l’âge et les données annuelles sur l’incidence du VIH obtenues auprès des HSH dans le Tableau d’étude de la préparation vaccinale VIHNET La population de référence avait un âge moyen ± ET de ± ans, Nous avons utilisé les données de HIVNET pour produire un tableau d’estimations de l’incidence du VIH selon l’âge. Dans l’analyse de sensibilité, nous avons considéré les âges moyens ± écart-type aussi bas que ± ans. En l’absence de données publiées sur les activités de dépistage du VIH dans la population cible, nous avons supposé que les personnes recevaient un dépistage annuel du VIH. Des rapports suggérant que le délai moyen entre l’infection et la détection est & gt; Au cours des années , cette hypothèse a introduit un biais analytique délibérément conservateur contre la PrEP. Dans l’analyse de sensibilité, nous avons considéré les fréquences moyennes allant du mois à tous les ans à jamais.

Données d’entrée: impact de la PrEP

Efficacité de la PrEP Nous avons modélisé l’efficacité de la PrEP comme pourcentage de réduction de l’incidence du VIH Notre hypothèse d’efficacité de base% correspond à la valeur utilisée par Desai et al , reflète les taux de protection observés dans les études macaques sur la chimioprophylaxie à base de tenofovir-emtricitabine , et correspond à l’efficacité pour laquelle les essais humains actuels sont alimentés Il est conservateur, comparé au% d’estimation rapporté par, à notre connaissance, la seule étude chez l’homme à ce jour Reconnaissant l’incertitude entourant cette estimation, la possibilité que Nous avons examiné des valeurs d’efficacité allant de% à% dans l’analyse de sensibilité. Résistance à l’emtricitabine par la mutation MV se produit rapidement chez les patients avec des niveaux d’ARN du VIH détectables qui reçoivent des anticorps anti-adhérences et d’autres facteurs comportementaux. cette drogue; La résistance au ténofovir avec la mutation KR est moins fréquente [,,] Bien que les données sur la résistance à l’un ou l’autre médicament ne soient pas encore disponibles, des études limitées chez l’animal suggèrent des taux de résistance élevés Nous avons supposé que les cliniciens élimineraient le régime initial à base d’éfavirenz pour les patients ayant des antécédents de PrEP en raison du faible seuil de résistance de l’éfavirenz, en particulier lorsqu’il est combiné avec Troisièmement, parce que ces médicaments sont généralement utilisés dans la première ligne de traitement , nous avons supposé une diminution absolue de% des taux de suppression virologique pour toutes les lignes de TAR chez les patients infectés après la PPrE. large éventail d’hypothèses alternatives dans les analyses de sensibilité en faisant varier la diminution de suppression sur toutes les lignes de traitement de% to% Toxicité L’incidence des effets indésirables associés au ténofovir-emtricitabine chez les patients infectés par le VIH est faible , mais elle n’est pas nulle Des études sur la sécurité à long terme chez les personnes non infectées par le VIH émergent Plus précisément, nous avons examiné des scénarios allant de l’absence de toxicité liée au ténofovir au cas où% de tous les patients ayant initié la PrEP ont présenté une insuffisance rénale chronique entraînant une diminution permanente Ce% de toxicité extrême dépasse largement les effets de morbidité et de mortalité impliqués par les rapports récents de toxicité du ténofovir Désinhibition comportementale Réduction du risque de VIH crée un potentiel de désinhibition comportementale Cependant, il existe peu de preuves établissant un lien Il y a encore moins de preuves suggérant que l’ampleur de toute compensation des risques est suffisante pour compenser l’effet préventif Reconnaissant que la question reste à résoudre empiriquement pour le cas particulier de la PrEP, nous avons considéré Dans le cadre de l’analyse de sensibilité, les effets potentiels de la désinhibition ont été modélisés en pourcentage de réduction de l’efficacité de la PrEP. Le paramètre d’efficacité de la PrEP décrit ci-dessus doit être compris comme une valeur nette incluant des effets synergiques. Dans le scénario de référence, nous avons utilisé le prix de gros mensuel moyen en cours de ténofovir-emtricitabine mg de ténofovir et de mg d’emtricitabine par jour. jour, ajusté pour tenir compte des rabais sur les programmes Medicaid et les frais de pharmacie de détail Cette val Nous considérons que les coûts sont aussi bas que% de cette valeur de base $ dans l’analyse de sensibilité Cela nous a permis de saisir des preuves émergentes sur les résultats favorables et les réductions de coûts possibles associés. avec une dose moins fréquente ou plus faible de ténofovir-emtricitabine [,,] Nous avons également supposé que les personnes recevant la PrEP recevaient une surveillance trimestrielle en laboratoire complète des numérations globulaires, des panels métaboliques complets, des panels de chimie, des examens physiques semestriels et des panels annuels complets de lipides; ceux-ci ont ajouté $ au coût mensuel du tableau de la PrEP. Plus de détails sur les données sur les coûts utilisés dans l’analyse sont fournis ailleurs

Résultats

Scénario de base Dans une population à risque élevé d’infection par le VIH avec un âge moyen annuel et une incidence moyenne annuelle du VIH de%, les pratiques actuelles de prévention et de traitement du VIH ont engendré un risque d’infection au VIH et de survie moyenne des Introduction de la PrEP à base de tenofovir-emtricitabine avec% d’efficacité réduit le risque d’infection à vie en% et l’augmentation de la survie moyenne aux années Taux de survie ajusté en fonction de la qualité augmenté à QALYs et les coûts à vie actualisés ont augmenté à $ par personne, suggérant un rapport coût-efficacité incrémental de $ ICER par QALY gagné

Analyse de sensibilité Le tableau présente les résultats de scénarios illustratifs alternatifs Le risque d’infection à vie a diminué et le rapport coût-efficacité de la PrEP a été amélioré lorsque nous avons supposé une plus grande efficacité de la PrEP. Nous avons obtenu plus de résultats. – ICERs favorables en supposant soit une population cible plus jeune ou une population cible à risque élevé d’infection, des coûts de PrEP réduits, et des taux réduits d’identification des cas de VIH pour les personnes ne recevant pas PrEP Par exemple, lorsque nous supposons que PrEP prévenue% de nouvelles infections au VIH Les ICER moins favorables ont été obtenus lorsque la PrEP a réduit le nombre de schémas thérapeutiques disponibles ou augmenté le nombre d’événements indésirables. figure paramètres mis en évidence pour laquelle l’incertitude ove Des variations plausibles de la variabilité ont produit des changements notables de rentabilité Cinq de ces paramètres – efficacité de la PrEP, incidence de l’infection par le VIH dans la population cible, coût de la PrEP, taux de dépistage du VIH chez les personnes non-PrEP et âge de la population cible- Par exemple, réduire le taux de dépistage du VIH chez les personnes ne recevant pas de PrEP de «jamais» à «jamais» réduit le RCED à $, par hypothèse de QALY concernant l’efficacité ART perdue et le risque de développer une résistance au ténofovir dans les infections par le VIH de percée ont eu peu d’impact

Figure Vue largeTélécharger une diapositive Un «diagramme tornade» résume les résultats d’une série d’analyses de sensibilité sur la rentabilité différentielle de la prophylaxie pré-exposition PrEP Chaque barre horizontale représente la gamme complète des rapports coût-efficacité produits en variant un paramètre de modèle donné à travers son l’ensemble de la gamme plausible, comme décrit dans Méthodes La barre indiquant la variable de fréquence du test VIH, par exemple, résume les résultats obtenus en utilisant toutes les fréquences suivantes: jamais, une fois par an; une fois par année, une fois par année, une fois par année et une fois par année. La ligne verticale indique l’estimation du rapport coût-efficacité incrémental de base $, par année de vie pondérée par la qualité [QALY] L’axe horizontal doit être compris au-delà de $, par QALY et pour inclure les cas où l’intervention de la PrEP est dominée, c.-à-d. qu’elle coûte plus cher et confère moins de QALY que l’ART de comparaison, la thérapie antirétrovirale; TDF, ténofovirFigure View largeTélécharger la diapositiveUn « diagramme tornade » résume les résultats d’une série d’analyses de sensibilité sur la rentabilité incrémentielle de la prophylaxie pré-exposition PrEP Chaque barre horizontale représente la gamme complète des rapports coût-efficacité produits en variant un paramètre de modèle donné dans toute sa gamme plausible, comme décrit dans Méthodes La barre indiquant la variable de fréquence du test VIH, par exemple, résume les résultats obtenus en utilisant toutes les fréquences suivantes: jamais, une fois par an; une fois par année, une fois par année, une fois par année et une fois par année. La ligne verticale indique l’estimation du rapport coût-efficacité incrémental de base $, par année de vie pondérée par la qualité [QALY] L’axe horizontal doit être compris au-delà de $, par QALY et pour inclure les cas où l’intervention de la PrEP est dominée, c.-à-d. qu’elle coûte plus cher et confère moins de QALY que l’ART de comparaison, la thérapie antirétrovirale; TDF, ténofovirGuidance pour l’évaluation prospective de la PrEP La figure illustre le rapport coût-efficacité de la PrEP en fonction des paramètres influents identifiés à l’aide des analyses de sensibilité unidirectionnelles: efficacité de la PrEP, coût de la PrEP et incidence de l’infection par le VIH dans la population cible Dans le scénario de base% efficacité PPrE, coût annuel et population cible avec un âge moyen des années et une incidence moyenne annuelle d’infection par le VIH de%, l’intervention est jugée rentable seulement si la société est disposée à acheter une QALY supplémentaire le seuil de rentabilité dépasse $, ICERs dans la gamme $, – $, par QALY pour PrEP peut être atteint par l’un des changements suivants: augmenter l’efficacité en%, cibler une population avec une incidence annuelle en%, réduire le prix à $ par année, ou cibler une population avec une moyenne d’âge des années Des changements simultanés dans ces paramètres pourraient produire des ICER encore plus faibles Par exemple, un programme avec% d’efficacité Le coût annuel de cette intervention, qui est de $ par année et qui est ciblé sur une population d’un an, avec une incidence annuelle d’infection par le VIH de% aurait un RCED de $ par QALY. Une autre réduction du prix de la réduction des coûts

Figure View largeTélécharger la diapositiveLes analyses de sensibilité multivoies rapportent des fourchettes de rapport coût-efficacité pour la prophylaxie pré-exposition PrEP en fonction des paramètres influents identifiés par les analyses de sensibilité à la voie suivantes: efficacité de la PrEP, coût de la PrEP, âge et incidence du VIH. la population cible Dans chacun des panels, l’axe horizontal indique l’efficacité PrEP mesurée en pourcentage de réduction de l’incidence de l’infection, et l’axe vertical indique l’incidence annuelle moyenne du VIH dans la population cible. L’ombrage dénote le rapport incrémental coût-efficacité résultant , variant de & gt; $, par QALY en fonction de la qualité de vie, par réduction des coûts Le X indique le scénario de référence, avec une incidence annuelle d’infection par le VIH de% et une efficacité PrEP de%. des fourchettes de rapport coût-efficacité pour la prophylaxie pré-exposition PrEP en fonction des paramètres influents Les analyses de sensibilité à la voie indiquées dans les figures: efficacité de la PrEP, coût de la PrEP et âge et incidence du VIH dans la population cible. Dans chacun des panels, l’axe horizontal indique l’efficacité de la PrEP mesurée en pourcentage de l’incidence de l’infection, et l’axe vertical indique l’incidence annuelle moyenne du VIH dans la population cible. L’ombrage dénote le rapport coût-efficacité incrémental résultant, allant de & gt; $, par QALY de qualité de vie ajustée en fonction de la qualité. Le X indique le scénario de référence scénario, avec une incidence annuelle d’infection par le VIH de% et une efficacité de la PrEP de%

Discussion

Par exemple, l’utilisation accrue du condom et l’adoption de la circoncision masculine adulte contre l’impact compensatoire potentiel de la désinhibition comportementale. Le paramètre de coût indique le potentiel de réduction des prix pour améliorer grandement la prévention. l’attractivité de la PrEP Ces réductions pourraient être obtenues grâce à une réduction du prix du TAR lorsqu’il est utilisé à des fins préventives ou à doses plus faibles, si les données cliniques suggèrent qu’une dose efficace plus faible pourrait prévenir efficacement l’infection par le VIH. Le paramètre final – la fréquence du dépistage du VIH chez les personnes ne recevant pas de PrEP – souligne la forte interdépendance de la prévention et des soins du VIH PrEP-based la prévention est la plus attrayante w les taux élevés de dépistage du VIH dans les principaux groupes de population cibles peuvent réduire l’attractivité de la PrEP L’influence du paramètre de test sur nos résultats nous rappelle que, bien que les activités de prévention et de traitement Bien que nous ayons adopté des hypothèses de base très pessimistes, nos résultats n’identifient pas le développement de la pharmacorésistance dans les infections aiguës comme un facteur critique. facteur d’attractivité de la PrEP L’éventail croissant d’options ART de plus en plus efficaces atténue le risque potentiel pour les patients atteints d’une infection pharmacorésistante causée par la perte d’une ligne complète de traitement ou par des réductions potentielles de l’efficacité des schémas thérapeutiques restants. sont mesurés en utilisant une mesure commune, par exemple, leur impact sur la survie ajustée Cette analyse présente plusieurs limites. Premièrement, nous nous sommes appuyés sur des données obtenues à partir d’études préliminaires. Notre intention était de proposer des normes de preuve pour la collecte de données supplémentaires Jusqu’à ce que les essais de confirmation puissent vérifier la plausibilité des hypothèses de valeur critique, notamment l’efficacité de la PrEP et le dosage requis, nos conclusions politiques doivent être interprétées avec prudence. Deuxièmement, les paramètres habituels par lesquels la rentabilité est jugée peuvent être différents pour les personnes les plus exposées au risque d’infection. la volonté de payer peut différer de celle de la société Des preuves anecdotiques suggèrent que le Ténofovir-emtricitabine est déjà utilisé hors indication par des HSH non infectés par le VIH et à haut risque d’infection Troisièmement, en ignorant les transmissions secondaires évitées lorsqu’un cas primaire de VIH l’infection est évitée, nous avons sous-estimé les avantages de transmission de PrEP Cela pourrait être un important omission dans de petits réseaux identifiables de HSH sexuellement actifs en raison de l’impact négatif possible d’infections pharmacorésistantes transmises par des individus qui présentent une défaillance de la PrEP à leurs partenaires avant l’instauration d’un TAR suppressif Quatrièmement, nous n’avons pas envisagé la possibilité durée de la PrEP en fonction de l’âge et du comportement à risque Ici encore, nous avons peut-être surestimé les coûts de la PrEP en poursuivant une stratégie onéreuse de prophylaxie du VIH chez les patients à risque plus faible en vieillissant Nous n’avons pas abordé les défis du ténofovir- L’utilisation d’emtricitabine par les patients qui pourraient nécessiter ce traitement peut être un critère d’éligibilité approprié pour l’utilisation de la PrEP, même si le rapport coût / efficacité de la PrEP peut être utilisé pour la co-infection par le virus de l’hépatite B. être établi, les questions de qui devrait recevoir PrEP, qui devrait payer pour cela, et ov Enfin, notre analyse s’est concentrée sur les États-Unis et a ignoré l’impact potentiel de la PrEP à l’échelle mondiale. Avec un nombre estimé de millions de personnes nouvellement infectées par le VIH en , la chimioprophylaxie avec des agents antirétroviraux représente Une nouvelle approche prometteuse pour contenir l’épidémie Les approches actuelles de la chimioprophylaxie du VIH peuvent réduire considérablement le risque d’infection par le VIH aux États-Unis. Avec des améliorations dans l’efficacité, le ciblage ou la tarification, ces approches peuvent également être rentables selon les normes américaines actuelles. cette analyse ne concerne pas seulement la PrEP à base de tenofovir-emtricitabine, mais aussi l’établissement de critères de performance pour les générations futures d’agents antirétroviraux, dont beaucoup sont susceptibles de présenter des propriétés chimioprophylactiques compte tenu des nombreuses déceptions des efforts de prévention du VIH ces dernières années. , une plus grande focalisation sur les approches basées sur la PrEP est la guerre déclamé

Remerciements

Soutien financier Institut National de la Santé Mentale RMH, Institut National des Allergies et des Maladies Infectieuses KAI, KAI, RAI et PAI, Institut National sur l’Abus des Drogues KDA et RDA, et Doris Duke Charitable Foundation Prix du Développement des Scientifiques CliniquesPotential Conflits d’Intérêt PSE a servi comme un consultant pour Abbott, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Merck et Tibotec; a reçu des honoraires pour l’enseignement d’Abbott, de Bristol-Myers Squibb, de Gilead, de Merck et de Tibotec; et a reçu une subvention de Merck Tous les autres auteurs: aucun conflit